CCDC88C基因突变致脊髓小脑性共济失调40型病例分析
脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxias,SCAs)是遗 传性共济失调的主要类型,以进行性共济失调为其特征性的 临床表现,还可伴有眼球运动障碍､视神经萎缩､视网膜色素 变性､锥体束征､锥体外系体征､肌萎缩､周围神经病和痴呆 等｡该病多为常染色体显性遗传,已明确的致病基因达 48 个,具有高度基因和临床异质性,目前对不同基因型的自然 史研究逐步深入,不同基因背景下疾病进展速度和主要临床 表现各异[15] ｡本研究报告 1 例因含卷曲螺旋域蛋白 88C 基 因(coiledcoil domain containing 88C,CCDC88C)突变致脊髓 小脑性共济失调 40 型(SCA40)的病例｡
1病历资料
1.1基本情况 患者女,44 岁,汉族,因“渐进性走路不稳 18 个月､双手笨拙 4 个月”于 2020 年 4 月 6 日入我院｡患者 于入院前 18 个月无诱因出现走路不稳,走夜路时症状无加 重,伴腰部疼痛,无言语不清,无头晕,无视物不清及视物成 双,无智力下降､情绪异常,无尿便障碍,走路不稳逐渐加重｡ 于 2019 年 3 月 24 日就诊天津市宝坻区人民医院门诊,脊椎 MRI 示退行性脊椎病,颈 34､颈 45､颈 56､颈 67 间盘略后 突出,腰 34､腰 45 间盘膨出伴后突,神经电生理示下肢神 经源性损害,诊断为“腰椎病”,予以“维生素 B1､甲钴胺”治 疗,症状无改善｡2019 年 6 月 18 日查头颅 MRI 示小脑轻度 萎缩,诊断为“小脑性共济失调”｡患者走路不稳缓慢加重, 于入院前 4 个月出现双手活动笨拙,灵活性差,扣纽扣､穿袜 子动作笨拙,尚可胜任日常家务工作,为求进一步诊疗入住 我院｡患者否认高血压､糖尿病､冠心病史,无食物､药物过 敏史,无饮酒嗜好,无药物应用史｡家族中其父亲在 61 岁时 出现走路不稳,3 年后卧床而去世;母亲及弟弟体健;女儿体 健｡
1.2体格检查 入院查体:血压 130 / 80 mmHg,神志清楚,言 语欠清晰,视野无缺损,左右瞳孔直径均为 3 mm,对光反射 (+),双眼球各向运动正常,未见眼震｡额纹对称,双侧鼻唇 沟对称,双侧软腭抬举一致,双侧咽反射(+),伸舌居中｡四 肢肌张力减低,双上肢及双下肢近端肌力Ⅴ级,双手握力Ⅴ 级,双足背屈力弱,双上肢腱反射(++),双下肢腱反射(+), 指鼻试验欠稳准,跟膝胫试验不准,宽基底步态,闭目难立征 (+),深浅感觉正常,双侧 Babinski sign(+)｡共济失调等级 评价量表(scale for assessment and rating of ataxia,SARA)评 分 12 / 40｡入院初步诊断:共济失调原因待查:脊髓小脑性共 济失调待排?
2实验室检查
2020 年 4 月 7 日于我院医学检验中心采集患者静脉血 8 mL行血常规及生化指标检测｡采用全自动血细胞分析仪 (Hematology System ADVIA 2120,德国西门子公司)分析血常 规,结果显示血红蛋白(Hb)149 g / L,WBC 3.9× 109 / L,PLT 170×109 / L｡ELISA 法测定结果:血清叶酸 5.1 ng / mL,维生素 B12 550 pg / mL,游离 T3 4.69 pmol / L,游离 T4 12.51 pmol / L,抗 核抗体谱阴性,HIV 及梅毒抗体均阴性,糖基类抗原 125､糖 基类抗原 153､糖基类抗原 199､神经元特异性烯醇化酶､细 胞角蛋白 19 片段､癌胚抗原､甲胎蛋白均在参考范围内｡ 2020 年 4 月 10 日 8 时采集患者空腹外周静脉血 5 mL, EDTAK2 抗凝,颠倒混匀;4 ℃ 条件下即刻分离血浆:1 000 r/ min离心 10 min,小心吸出血浆,12 000 r/ min 离心 10 min, 去除残余的细胞或碎片,干冰运输送样｡委托广州金域医学 检验中心行 SCAs 相关动态突变检测和全外显子测序(whole -exome sequencing,WES)｡在 Illumina 平台应用 NovaSeq 6000 测序仪进行高通量测序,测序结果比对人类基因突变数 据库(The Human Gene Mutation Database,HGMD)､ClinVar 数 据库､在线人类孟德尔遗传数据库(Online Mendelian Inherit ance in Man,OMIM),对发现的基因变异通过 Sanger 测序进 行验证｡基因测序发现 CCDC88C 基因(NM_001080414.3) Exon10 杂合突变 c.896T>C(p.Ile299Thr)(图 1),未发现共济 失调相关的其他致病基因变异｡
3讨论
本例患者 42 岁起病,首发症状为下肢共济失调,1 年后 累及上肢,伴有周围神经损害及锥体束征,头颅 MRI 示轻度 小脑萎缩,基因检测发现 CCDC88C 基因突变,综合上述资 料,经临床诊断为 SCA40｡其父亲于 61 岁时出现走路不稳, 有家族遗传可能,建议家系中有血缘关系的亲属进行基因学 检测,以完善遗传谱系分析､明确病因学诊断,但因经济及社 会原因目前尚未征得患者及其家属同意｡此突变位点是否 为该患者的致病基因和致病位点,尚需进一步完善家系分析以证实｡ SCAs 是神经系统遗传变性疾病,具有高度基因和临床 异质性,其中 SCA40 是极为罕见的亚型,目前仅有中国香港 (NM_001080414:c. 1391 G>A)和波兰(NM_001080414:c. 127G>A)2 个家系报道[67] ｡CCDC88C 基因定位于 14q32. 11q32.12,该基因座又被国际人类基因组组织(The Human Genome Organisation,HUGO)(http:/ / www. genenames. org /) 命名为 SCA40 或含高频亮氨酸残基的 Dvl 相关蛋白基因｡ CCDC88C 在小脑中的表达量较高,该基因突变引起位于 CCDC88C 的 HOOK 结构域功能异常｡Tsoi 等[6]研究发现, 该基因突变通过调节 cJun N 末端激酶(cJun Nterminal ki nase,JNK)/ caspase3 凋亡信号通路致病｡该基因突变引起 JNK 过度磷酸化,上调 caspase3 活性,诱发细胞凋亡｡ SCA40 的临床特征目前尚缺乏系统的资料｡该患者目 前表现主要为渐进性的共济失调,伴有周围神经损害､锥体 束征阳性｡Tsoi 等[6]报道中国香港一家系成员的临床特征 为在 40 岁以后隐匿起病､缓慢进展,首发症状为小脑性共济 失调,伴有垂直凝视障碍､轻度痉挛性截瘫,MRI 可见脑桥小 脑萎缩,发病约 10 年后需要拄拐,近 20 年后需坐轮椅｡ LeńskaMieciek 等[7] 报道波兰一家系发病年龄在 33 岁以后, 首发症状为震颤,有轻度共济失调､帕金森综合征､腱反射活 跃和认知功能障碍,20 余年后活动受限,影像学检查示无脑 桥小脑萎缩｡以上提示该病的临床表现可能与种族[8] ､基因 突变位点等因素有关｡该患者需继续动态追踪疾病自然史, 为 SCA40 提供更多的临床特征资料｡ SCAs 目前尚无疾病修饰性治疗药物,主要是对症治疗 改善症状｡多数使用调节离子通道或小脑细胞生理功能的 药物,如利鲁唑､伐仑克林､乙酰唑胺､丁螺环酮､氯唑沙宗､ 丙戊酸､西酞普兰､辅酶 Q10,可能会改善共济失调症状;颅 磁刺激､康复训练等有助于提高生活质量[9] ｡该患者给予辅 酶 Q10 10 mg tid,维生素 B1 10 mg tid,甲钴胺 0.5 mg tid,康 复训练,2 个月后门诊随访症状体征略有进展,SARA 评分 11 / 40｡产前遗传咨询对降低患儿出生有重要意义｡随 SCAs 不同亚型的分子遗传学特征､发病机制进一步深入研 究,可能发现该疾病修饰性治疗的药物[3] ｡
参考文献略｡
