多囊卵巢综合征使用短效口服避孕药治疗病例分析
多囊卵巢综合征（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃｏｖａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＰＣＯＳ）又称Ｓｔｅｉｎ－Ｌｅｖｅｎｔｈａｌ综合征，由Ｓｔｅｉｎ和Ｌｅｖｅｎｔｈａｌ于１９３５年首次报道［１］，是育龄女性最常见的内分泌代谢疾病，发病率约为５％～１０％［２］，其确切病因尚不清楚，可能是由遗传和环境因素相互作用引起。其常见的临床表现为月经异常、不孕、高雄激素血症、卵巢多囊样改变等，可伴有肥胖、胰岛素抵抗、血脂紊乱等代谢异常，是２型糖尿病、心脑血管疾病和子宫内膜癌发病的高危因素［３－４］。
病例资料
患者，女，３１岁，因“月经紊乱２年余，备孕未孕近２年”就诊。既往月经欠规律，１３岁初潮，５ｄ／２０～４５ｄ，周期偶有３个月，无痛经。２３岁结婚，爱人体健，孕１产０，夫妻感情和睦。患者于２０１７年下半年无明显诱因出现体重增加（增幅５ｋｇ），同时出现月经周期紊乱，量中，面部及背部出现痤疮，使用局部药物治疗后效果欠佳；２０１８年自然怀孕，孕８周时胚胎停育，未查出明显病因。此后未避孕，至今未孕。患者否认既往特殊病史。２０１９年９月来我院就诊，一般检查：体重７３．５ｋｇ，身高１５９ｍｍ，体重指数（ＢＭＩ）２９．１ｋｇ／ｍ２；血清性激素水平检测示：雌二醇（Ｅ２）２０８．６２ｐｍｌｏ／Ｌ，卵泡刺激素（ＦＳＨ）４．６３Ｕ／Ｌ，黄体生成素（ＬＨ）１０．２０Ｕ／Ｌ，孕酮（Ｐ）０．３８Ｕ／Ｌ，催乳素（ＰＲＬ）１０３．０Ｕ／Ｌ，睾酮（Ｔ）０．６６ｎｇ／ｍｌ。考虑ＰＣＯＳ，给予短效口服避孕药（ＣＯＣ）屈螺酮炔雌醇（优思悦，拜耳，德国）３盒口服（按照说明书服用），二甲双胍（中美上海施贵宝）０．２５ｇ，２次／ｄ×３月，嘱减体重。后因不可控原因自行停药。于２０２０年５月７日再次来院，末次月经（ＬＭＰ）２０２０年５月５日，前次月经（ＰＭＰ）２０２０年３月２８日。此次来院时体重７０．５ｋｇ。体格检查：脂肪百分比（％）：３７．４；血压：１２０／８０ｍｍ／Ｈｇ，心率７８次／ｍｉｎ，呼吸２０次／ｍｉｎ；面部及背部可见痤疮（图２），中度Ⅰ级，喉结相对明显（图１）；八字唇毛较旺盛；双乳晕处可见左侧长毛１根，右侧４根（图３）；下腹部及腿部毛发浓密（图４），腰腹部脂肪堆积明显。专科检查：阴蒂大小正常，子宫及双附件无明显异常。辅助检查：２０２０年５月１５日行阴道Ｂ超示：子宫前位，大小约４５ｍｍ×３５ｍｍ×３４ｍｍ，内膜厚８ｍｍ，肌层回声欠均匀，双侧卵巢呈多囊样声像，直径２～９ｍｍ的卵泡数＞１２个（图５）。血清性激素水平检测示：Ｅ２１１３．４６ｐｍｏｌ／Ｌ，ＦＳＨ４．９３Ｕ／Ｌ，ＬＨ１０．５７Ｕ／Ｌ，Ｐ０．１０Ｕ／Ｌ，ＰＲＬ１４９．３Ｕ／Ｌ，Ｔ０．４７ｎｇ／ｍｌ。空腹血糖（ＦＢＧ）４．６ｍｍｏｌ／Ｌ；肝肾血脂生化全套示：甘油三酯１．２ｍｍｏｌ／Ｌ，总胆固醇４．３ｍｍｏｌ／Ｌ，高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＬ－Ｃ）１．２ｍｍｏｌ／Ｌ，低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）３．１８ｍｍｏｌ／Ｌ，空腹胰岛素１５５．９ｐｍｏｌ／Ｌ，硫酸脱氢表雄酮２９１．８μｇ／ｄｌ。初步诊断：（１）多囊卵巢综合征；（２）高雄血症；（３）继发不孕；（４）超重。
讨论
ＰＣＯＳ是育龄妇女最常见的内分泌紊乱疾病；高雄激素是ＰＣＯＳ的基本特征，ＰＣＯＳ患者高雄激素发生率超过８０％。本例患者有体重增加、月经不图５阴道彩超示患者双侧卵巢呈多囊样改变规律及不孕的病史，体检有肥胖、痤疮、喉结及多毛的临床表现，辅助检查提示有高雄血症、卵巢呈多囊改变等异常表现。根据２０１８年多囊卵巢综合征中国诊疗指南［５］推荐的ＰＣＯＳ规范化诊断流程：（１）不规律月经周期＋临床或实验室检查＋高雄＋排除其他疾病如慢性活动性肝炎、库欣综合征、肾上腺肿瘤等。（２）如果只存在不规律月经周期或高雄激素：成人患者，进行超声检查判断是否存在多囊卵巢（ＰＣＯＭ），如果存在并排除其他病因，可以确诊；不推荐青春期患者进行超声检查，如考虑她们存在ＰＣＯＳ风险，建议排除其他疾病之后进行再次评估。对于确诊的ＰＣＯＳ患者，建议遵循ＰＣＯＳ的长期管理：缓解临床症状；解决生育问题；维护健康；提高生命质量综合治疗方案。按照２０１８年多囊卵巢综合征中国诊疗指南推荐，生活方式干预是ＰＣＯＳ患者首选的基础措施。生活方式干预包括合理营养，运动减重等。因此嘱患者除了调整生活方式外，同时给予药物治疗调整月经周期，如ＣＯＣ和二甲双胍联合治疗。本病例应用的ＣＯＣ是屈螺酮炔雌醇，每片含炔雌醇０．０２ｍｇ和屈螺酮３ｍｇ，可以有效降低体内雄激素水平，改善雄激素体征。其原理为：（１）口服ＣＯＣ通过负反馈调节，抑制内源性促性腺激素分泌；（２）增加血浆性激素结合球蛋白水平，从而降低血中游离雄激素水平，缓解多毛症状。有大型流行病学调查数据显示中国的ＰＣＯＳ患者占生育年龄妇女约５．６％［６］。但ＰＣＯＳ在各地区发病率不均，约为５．１％～７．２％；约占无排卵性不孕的７５％［７］。高雄激素可引起ＰＣＯＳ患者及其子代的生殖功能障碍［８］，这可能因为高雄激素可以促进颗粒细胞提早黄体化，生长因子分泌失调，从而干扰卵泡内环境，影响卵母细胞成熟。高雄激素通过子宫内膜雄激素受体（ＡＲ）抑制肾母细胞瘤抑制基因（ＷＴ１）在着床期的表达，从而影响子宫内膜分化及受精卵着床，导致不孕［９］。本病例使用优思悦治疗３个月后，纠正了高雄激素血症以及由于ＬＨ异常释放引起的内分泌紊乱，从而改善了患者高雄激素的临床症状，对ＰＣＯＳ治疗起到了一定临床效果。本病例下一步拟口服来曲唑促排卵治疗，同时建议合理营养和运动持续减肥进行综合干预。
综上，从本病例的诊疗经验来看，ＰＣＯＳ治疗是一个长期的过程。需要对此类患者进行长期管理，纳入随访体系后，对其生活方式的干预应贯穿整个诊疗过程；解决生育问题后，仍应嘱患者定期复诊，监测各项代谢指标，预防远期并发症。
专家点评（古健）：ＰＣＯＳ是常见的内分泌疾病，根据ＰＣＯＳ鹿特丹标准诊断虽然不难，但临床上常出现漏诊情况（主要是高雄的漏诊）；另外治疗不规范、缺乏长期管理的理念也常见。李莉教授通过这个病例，展示了如何应用《２０１８年ＰＣＯＳ国际循证医学诊治指南》规范地诊断ＰＣＯＳ，通过形象的图片资料强调了如何对多毛、痤疮等高雄临床表现进行规范诊断和评分，这样可大大地减少ＰＣＯＳ的漏诊率。在治疗方面，该病例提示ＰＣＯＳ患者如果不进行长期规范的管理，会出现体重增加、月经紊乱和不孕等一系列问题，强调了体重管理及ＣＯＣ抗雄治疗的重要性。如果患者有生育要求，助孕前３～６个月短期应用二甲双胍及低剂量ＣＯＣ有利于提高妊娠率及减少妊娠并发症。该病例诊治规范，值得临床医师借鉴。
参考文献略。
