卵巢抵抗综合征IVM助孕治疗病例分析-2
病历分析
本例患者的临床特点如下：
①33岁年轻女性，继发不孕，不孕年限8年；
②月经稀发8年；
③第二性征发育正常；
④基础FSH和LH明显升高，达女性绝经期水平；
⑤AMH和抑制素B水平正常，双侧卵巢大小正常，AFC共25个；
⑥染色体正常，多种自身抗体检查阴性，FSH受体基因测序无异常；
⑦对大剂量外源性促性腺激素促排卵无反应。
综合上述病史特点与辅助检查，患者明确诊断为卵巢抵抗综合征（Resistant ovary syndrome, ROS）。
ROS易被误诊为原发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI），两者同属于世界卫生组织（WHO）的III型闭经，即高促性腺激素性闭经，主要鉴别点在于ROS有正常数量的窦卵泡，而POI窦卵泡数量极少或几近缺乏。既往ROS诊断主要依赖于开腹手术或腹腔镜进行卵巢深部活检获得病理学证据，组织学显示ROS卵巢皮质各级卵泡数目正常。近年来随着超声诊断技术的进步和超声仪器分辨率的提高，经阴道超声下探测到卵巢内卵泡存在常常作为ROS无创性的诊断方法。此外，卵巢储备功能评估指标如AMH和抑制素B等细胞因子也被推荐用于协助诊断。本例患者超声检查双侧卵巢大小正常，AFC共25个，AMH和抑制素B水平正常，因此可以排除POI的诊断。
文献报道ROS患者多种自身抗体检查阴性，包括甲状腺、肾上腺、卵巢和一些非特异性器官组织的自身抗体，染色体检查正常[1-4]，有FSH受体基因突变的特殊病例报道[5,6]，但多数患者FSH受体基因为正常多态性。本例患者也针对性地检测了一些自身抗体、染色体和FSH受体基因，但结果无阳性发现。ROS确切的发病机制不明，可能是由于某种原因使体内产生对抗自身卵巢颗粒细胞上促性腺激素受体位点的抗体；或卵巢内FSH受体蛋白不足；或受体的生物功能障碍，使卵巢对促性腺激素的敏感性降低，从而使卵泡处于休止状态，不能发育成熟和排卵[7]。文献报道部分ROS患者还合并一些自身免疫性疾病，如重症肌无力、风湿性关节炎和自身免疫甲状腺炎等。本例患者有盆腔结核的病史，而结核感染可能会诱导体内产生自身抗体，甚至诱发自身免疫性疾病，也有学者提出ROS是生殖系统自身免疫性疾病的一种表现[8]。但是，由于器官特异性和非特异性抗体的检测在不同实验室之间存在差异，有学者认为自身抗体检查对ROS没有参考价值。
专家点评
对于ROS患者的生育障碍，学者们探索了各种治疗方法，包括：外源性地使用大剂量的促性腺激素来克服卵巢的抵抗状态；通过GnRH类似物抑制FSH和LH的分泌来提高颗粒细胞对促性腺激素的敏感性；采用雌激素和孕激素替代治疗增加卵巢的敏感性，促进卵巢功能恢复；采用皮质类固醇激素等免疫抑制剂治疗，改善卵巢的免疫状态，增加对促性腺激素的反应。但遗憾的是，这些方法的有效性报道差异较大，就目前而言，没有被研究证实的对ROS患者确切有效的促排卵方案。本例患者曾用芬吗通行人工周期调整月经3个月，同时监测3个月无优势卵泡生长。给予达必佳1.25 mg降调节，血FSH和LH水平明显下降后，给予外源性促性腺激素促排卵，促排卵共15天，血E2水平无升高，子宫内膜厚度呈线状，窦卵泡不能长大，对促排卵呈现无反应状态。
ROS患者的生育途径以激素替代治疗和IVF技术为主。激素替代治疗的目的在于维持生殖器官和第二性征的发育，防止雌激素水平过低引起的不适和远期不良影响，同时可能可以诱导卵巢对促性腺激素的敏感性，在这个过程中极少数患者可能短暂恢复自然排卵和受孕。ROS患者对促性腺激素的敏感性随着时间推移会有所波动，虽然绝大部分时候为典型的抵抗状态，但卵巢功能也会偶发地恢复正常。有病例报道卵巢楔形切除术后患者月经来潮[9]，有病例报道使用口服避孕药3个月后FSH下降，抑制素B升高，ROS患者恢复排卵而自然妊娠[1]。
目前较为有效地解决生育问题的方法依然是IVF技术，IVM可以使ROS患者获得遗传学子代。2013年报道了世界首例ROS患者行IVM技术后妊娠分娩[4]，本例在尝试上述方法失败后，改行IVM，成为全世界报道成功助孕分娩的第二例[10]，可见ROS患者的颗粒细胞在体外对促性腺激素有反应，IVM技术克服了促性腺激素抵抗的状态，后来也陆续有研究证实IVM可作为ROS患者采用自体卵母细胞实现生育愿望的一种选择[5,11]。若该方法治疗失败，卵子和胚胎赠送也是患者可以选择的方法之一，有报道ROS患者通过赠卵IVF获得活产的病例[12]。
ROS并不是不可逆的，患者仍有卵巢功能恢复正常和自然妊娠的机会，但是这种几率是无法事先预测的。目前卵巢活检、超声检查和自身抗体检测等方法及其检查结果并不能预测患者的妊娠潜能，但长期的卵巢功能监测和随访可能增加妊娠几率。
参考文献略。
