精液正常的非嵌合体克兰费尔特综合征病例报告
克兰费尔特综合征(Klinefelter syndrome,KS) 主要表现为雄激素缺乏和血清睾酮降低,同时伴有 促性腺激素升高､无精子症､少精症､透明质化和生 精小管纤维化[ 1],高身材､小睾丸､稀疏的体毛｡性 腺功能减退的症状也伴随着心理社会问题｡临床特 征既取决于多余的一条 X染色体,也取决于性腺机 能减退的影响[ 2]｡KS男性在青春期前血清抑制素 B及抗苗勒氏管激素等均正常[ 3],所以不易被发现, 但随着青春期的发动,睾丸的退化开始加速[ 4],患者 往往因生育问题前来就诊｡一些非嵌合性的 KS患 者射精精液中可能存在精子,并能通过ICSI获得后 代,但受精率和出生率较低,并可能伴有染色体异常 风险[ 5]｡本文就一例激素水平及精液正常的不育 KS患者进行详细报道｡
一､临床资料
患者,男性,36岁｡因“同居未避孕未育3年 余”就诊于我院行不育症相关检查｡病史:2015年 10月结婚,未采取任何避孕措施,夫妻生活正常规 律, 1~2次/周,至今未育;否认生殖相关疾病,父母 非近亲结婚｡查体:神志清楚,身高186cm,体重 93kg;第二性征发育均正常;阴茎发育可,非勃起时 长约8cm;双侧睾丸发育正常,左睾丸体积10ml, 右睾丸体积14ml,均正常｡
1.精液常规检查:手淫方式留取精液1.8ml｡ pH 7.5,常规检查发现精子,精子顶体酶活性定量 结果为102.30U;精子DNA完整性检测:高可染性 精子指数(hi gh DNA stainabilit y,HDS)7.26%,精 子 DNA 碎片指数 (DNA fragment index,DFI) 5.57%;精子浓度57.10×10 6/ml,精子总数102.78×10 6个,总活力64.25%,前向运动精子58.50%,非 前向运动精子5.75%｡
2.彩色多普勒男性生殖系统常规检查:左､右 侧精索静脉内径分别为2.7mm､2.1mm,均可探及 静脉内血流返流信号;右侧睾丸大小约41 mm× 31mm×19mm,左侧睾丸大小约30mm×21mm× 14mm,形态规则,其内部为中等回声光点,分布细 密均匀;双侧附睾形态规则,内未见明显异常回声; 前列腺大小38mm×33mm×19mm,形态规则,包 膜完整光滑,内回声分布欠均匀;双侧精囊形态大小 正常,内部回声分布均匀,内未见明显异常回声｡
3.血清性激素测定:FSH 9.91U/L,LH 6.04U/L, 睾酮 (T)15.44nmol /L,PRL 34.44nmol /L,E 2 151.57pmol /L｡
4.染色体核型分析:外周血淋巴细胞染色体 G显 带水平分析,共计数30个细胞,分析了8个核型,细胞 核型为47,XXY｡结果显示该患者比正常男性核型多 一条X染色体｡根据染色体核型结果确诊为KS( 图1)｡
二､患者两周期胚胎检测结果
患者配偶行B超介导下经阴道穿刺取卵,取卵 当日患者手淫法取精,待精液液化后,行密度梯度离 心加上游法处理精液,采用ICSI授精｡次日晨观察 胚胎原核并进行原核评分,第三天进行胚胎观察分 级并换液进行囊胚培养,对培养至囊胚期的胚胎进 行活检并送检｡第一周期送检2枚囊胚,胚胎编号为4号和8 号,采用全基因组测序的方法检测4号囊胚未见染色 体非整倍体异常,但存在片段异常,疑似存在嵌合, del( X)( p 22.33 -p11.4),del(mosaic)( X)( p 11.4 -q12), del( X)( q 11.2 -q28); 8号囊胚为18号染色体三体, +(mosaic)(14),+ (mosaic)(16),+(mosaic)( X), -(mosaic)( Y)｡两个囊胚均不能移植｡ 随后进行第二周期促排卵,形成1枚囊胚,编号 为7号,检测结果未见染色体非整倍体异常｡因胚 胎还未复苏移植,妊娠结局未知｡
三､讨论
KS是男性最常见的性染色体疾病[ 6]｡其特点是 睾丸小,无精子及尿中促性腺激素增高等,因而又称 为先天性睾丸发育不全(testicular dy s g enesis) [ 7]｡其 男性患者有两条或更多的 X染色体,表现症状的发 生主要是因为睾酮分泌受限同时影响第二性征的发 育[ 8]｡除性发育和生育问题之外,可能还伴有其他 如智力或躯体畸形,Wei等[ 9]报道一例罕见的49, XXXXY的 KS患者,该患者同时伴发有上颚唇裂､ 甲状腺功能减退､白内障及糖尿病等症状｡ 由于ICSI和睾丸显微取精技术的出现和发展, 部分 KS患者可以通过这些技术获得后代,甚至借 由冷冻保存技术保存精子｡Vicdan等[10]研究认为 KS患者显微取精获得新鲜精子和冷冻复苏后精子 的成功率相同｡ 本例患者的特殊之处在于,患者虽然染色体核 型显示为明确的非嵌合型 KS,除至今未育之外,其 精液常规指标､激素及睾丸B超检查均显示正常｡
1963年,曾有一例报道,一名70岁的男性因泌尿系 统疾病就诊,核型检查显示47,XXY 的克氏症患 者,其睾丸活检显示曲细精管完全萎缩,睾丸软小, 但该患者声称其与三名妻子生育了七个孩子,并得 到其中一名妻子的确认[11]｡陈厚仰[12]也报道了一 例非嵌合体的 KS患者,患者精液中有精子,但显示 少精症,曾与妻子生育1女｡本例患者与上述两例 患者的不同之处在于患者精液及睾丸检查均正常, 说明多余的 X染色体并未影响睾丸功能｡在哺乳 动物的发育过程中,性染色体决定了性别分化,雌性 哺乳动物的两条 X染色体中的一条异常固缩而失 去活性[13]｡无论体细胞中有多少条X染色体,通过 X失活,体细胞内只有1条 X 染色体保持活性状 态[14],而 X 染色体在雄性生殖系中是完全失活 的[15]｡限于检测手段有限,推测本例患者多出的那 条X染色体可能也处于完全失活的状态,且并未发 生基因逃逸现象,所以并未影响睾丸功能｡但赵玉 霞[16]通过 KS患者和正常男､女性进行表达谱分析 发现,KS患者多余 X染色体和女性失活的 X染色 体是相同的,属于正常失活,而KS患者Y染色体基 因正常表达, Y染色体基因表达不受多余 X染色体 影响,所以无精､少精的原因可能存在其他机制｡ 对于 KS患者而言,尽管在体细胞中存在染色 体异常,理论上有50%的可能性产生非整倍体生殖 细胞,但实际上后代性染色体异常的风险较小[17], Yu等[18]认为 KS患者射精精子用于ICSI,染色体 非整倍体的传递风险较低｡吴黎等[ 2]采用新一代高 通量 测 序 (next -generation genome sequencing,NGS)对 KS患者胚胎的全部染色体进行了筛查,结 果显示未发现性染色体异常,但常染色体非整倍体 率达到29.4%,本研究中的胚胎检测也显示胚胎出 现复杂的嵌合现象,因此,对于克氏征患者夫妇而 言,胚胎植入前遗传学诊断(Preimplantation Genetic Dia gnosis,PGD)具有一定的临床价值｡
参考文献略｡
