Gilbert综合征病例报告
Gilbert 综合征是一种遗传性非结合性胆红素升高性疾病，是临床上最为常见的一种先天性黄疸。近年，从组织病理学和基因水平诊断该病增多。
病例
例1：女，36 岁。因“反复眼黄、尿黄、皮肤黄36 年”于2016 年6 月15 日入院。缘于出生后即被发现眼黄、皮肤黄，尿黄，饮食等日常生活如常，无皮肤瘙痒。生长发育正常，尿黄因过度劳累或熬夜后加重，经休息后缓解。多次在多家医院就诊，检查提示总胆红素（TBIL）波动于120～150μmol/L，谷丙转氨酶（ALT）正常，未明确诊断，常规治疗无好转。10 年前，妊娠时血清TBIL升高至250μmol/L，分娩后恢复至以前水平。患者亲属中无类似症状者。
体检：巩膜、皮肤中度黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，腹平坦、肝脾未触及，肝区无叩痛。化验：TBIL 153.9μmol/L，IBIL67.0 μmol/L，血清HBsAg、HBV DNA、抗-HCV、HCV RNA、抗-HIV、抗HAV-IgM、抗HEV-IgM、抗CMV-IgM、抗EBV-IgM、常见自身抗体均阴性。骨髓穿刺检查、血常规、尿常规、血清甲胎蛋白、凝血功能和其他生化指标均无明显异常。上腹部CT检查无明显异常。肝穿刺活组织检查标本送广州金域医学检验中心病理科检查，发现肝小叶结构存在，部分汇管区轻微扩大，未见炎性细胞浸润。区域性毛细胆管轻度扩张，淤胆性色素颗粒有围绕毛细胆管现象（图1～3），将外周血送往北京宏微特斯生物科技有限公司行基因检测，发现患者尿苷葡萄糖醛酸转移酶基因突变点位于启动子上游PBREM-3263（-3279）以编码区外显子EX0N1 上的GGAAGA Gly71Arg，最终确诊为Gilbert综合征。
图1 肝组织病理学表现光镜下，肝小叶结构存在，部分汇管区轻微扩大，未见炎性细胞浸润（HE，200×）
图2 肝组织病理学表现光镜下，肝细胞轻微水肿，部分略呈毛玻璃样，可见糖原核肝细胞，中央静脉周围肝细胞内少量淤胆性色素颗粒（HE，200×）
图3 肝组织超微结构改变电镜下，肝细胞肿胀，部分滑面内质网轻度扩张。部分肝细胞内可见少量淤胆性色素颗粒，区域性毛细胆管轻度扩张，淤胆性色素颗粒有围绕毛细胆管现象。肝窦内皮细胞肿胀，窦周偶见星状细胞。肝细胞间及Disse间隙未见束状胶原纤维沉积
例2： 男，30 岁。因“眼黄、尿黄、皮肤黄7年”于2016 年5月30日就诊我院。缘于2009 年春无明显诱因下出现眼黄、尿黄、皮肤黄，血清TBIL 最高时达75.0μmol/L，尿黄可因过度劳累、饮酒或熬夜后加深，经休息后减轻。就诊我院时TBIL 64.3 μmol/L，IBIL 45.2 μmol/L，MRCP、腹部彩超提示：脾肿大（厚约62 mm），其他发病情况类似例1。患者为独子，父母及其他亲属无类似情况。肝穿刺组织病理学检查发现肝小叶结构存在，未见炎性反应，中央静脉周围肝细胞内少量淤胆性色素颗粒，普鲁士蓝染色可见Kupffer 细胞内少许铁颗粒，肝细胞内可见多少不一的淤胆性色素颗粒，区域性毛细胆管扩张（图4～7）。基因检测发现患者基因突变点位于启动子上游PBREM-3263。最终确诊为Gilbert综合征。
图4肝组织病理学表现光镜下，肝小叶结构存在，汇管区未见扩大，未见炎性反应（HE，200）
图5肝组织病理学表现肝细胞损伤不明显，中央静脉周围肝细胞内少量淤胆性色素颗粒（HE，200×）
图6肝组织病理学表现可见肝细胞内少量淤胆性色素颗粒，Kupffer细胞内少许铁颗粒（普鲁士蓝染色，200×）
图7 肝组织超微结构改变肝细胞肿胀，部分肝细胞间隙稍增宽，少数肝细胞间可见微绒毛结构，内质网明显扩张，个别肝细胞内偶见髓鞘样小体，线粒体肿胀、增大，增大的线粒体内可见结晶体。肝细胞内可见多少不一的淤胆性色素颗粒，区域性毛细胆管扩张。肝窦内皮细胞肿胀，偶见星状细胞。区域性Disse间隙有少量束状胶原纤维沉积。
讨论
Gilbert 综合征于1901 年由法国学者Gilbert 和Lereboulle 首次报道，以慢性、间歇性、轻度非结合型胆红素升高为特征，无明显溶血依据和其他肝脏疾病表现。本病在西方国家很常见，据称发病率达2%～19%。我国尚缺乏大数据统计资料，但从临床实践看，本病在我国并不少见。本病多于15～30 岁发病，也有自小或成年期发病，男性多见，男女比例为4:1，多有家族史。本病起病隐匿，多无明显症状，常因眼黄或体检意外发现胆红素升高，少数患者可能有轻度乏力、纳差或肝区不适，其程度与黄疸深度无关，可能为焦虑等精神因素所致。剧烈运动、劳累、饥饿、创伤、感染，或者妊娠可能为诱因导致黄疸加重，除黄疸外，无其他阳性体征。
Gilbert 综合征肝组织病变轻微，肝小叶结构基本保存，肝板排列整齐。汇管区及小叶内少见炎症细胞浸润，汇管区少见扩大及纤维化，中央静脉周围肝细胞内可见较细的棕褐色色素颗粒沉积。电镜下，可见肝细胞肿胀，内质网明显扩张，线粒体肿胀、增大。肝细胞内可见多少不一的淤胆性色素颗粒，区域性毛细胆管扩张，淤胆性颗粒多分布在毛细胆管周围。肝窦内皮细胞肿胀，偶见星状细胞。区域性Disse间隙有少量束状胶原纤维沉积。本文2 例患者肝组织病理学表现符合以上特征。
Gilbert综合征是一个遗传性疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传（不完全外显）。本病的发病原因是位于染色体2q37位点的胆红素尿苷葡萄糖醛酸转移酶基因（UTG1A1基因）发生缺陷，导致B-UGT表达下降。
Gilbert 综合征预后良好，不影响生活和工作，对寿命亦无影响，多无需治疗。本病早期诊断更有意义，可避免被误诊为肝细胞性黄疸、梗阻性黄疸或溶血性黄疸等，有些患者甚至辗转多家医院治疗，增加患者经济及心理负担。应给患者进行健康教育，消除心理障碍，注意避免可能的诱因，加重病情。
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