单纯血小板增多为表现的慢性髓性白血病病例分析
慢性髓性白血病(CML)属于骨髓增殖性肿瘤(MPN),以外周血白细胞升高,血涂片见幼粒细胞及嗜酸､嗜碱性粒细胞增多为表现,骨髓有核细胞增生极度活跃,伴粒系核左移,且多有脾脏肿大[1];而原发性血小板增多症(ET)主要以外周血血小板显著升高,骨髓巨核细胞显著增生及特殊的巨核细胞形态为特点｡有少数CML仅表现为单纯血小板增高[2],初诊时极易与ET混淆,后经细胞遗传学发现费城染色体(Ph)阳性得以确诊｡2008年世界卫生组织(WHO)造血与淋巴组织肿瘤分类标准明确规定,如有BCR-ABL1融合基因则排除ET诊断,对于Ph阳性的单纯血小板增高患者应诊断为以血小板升高为特征的慢性髓性白血病(CML-T)[3]｡CML-T血常规常表现为血小板升高,伴嗜碱性粒细胞增高,临床上未见脾肿大;骨髓巨核细胞以体积较小的少分叶或不分叶核巨核细胞为主｡本文报道CML-T患者1例,并对文献进行回顾｡
1临床资料
62岁患者,女,因“体检发现血小板升高1d”就诊｡无发热､皮疹､关节酸痛､口腔溃疡､脱发等症状｡体格检查:一般情况可,肝脾未触及肿大｡血常规检查:红细胞计数4.69×1012/L,血红蛋白140g/L,血小板计数2387×109/L,白细胞计数13.48×109/L,白细胞分类:中性粒细胞百分比63.0%,淋巴细胞百分比27.0%,单核细胞百分比3.0%,嗜酸性粒细胞百分比2.0%,嗜碱性粒细胞百分比3.0%,晚幼粒细胞百分比2.0%｡血涂片显微镜观察血小板明显增多且偶见中性中幼粒细胞(图1A)｡中性粒细胞碱性磷酸酶染色(NAP)积分正常｡骨髓细胞学检查:骨髓增生明显活跃,髓象中粒､巨二系增生明显活跃,且粒系呈轻度核左移;巨核细胞见少量呈不分叶状;红系未见异常｡片中血小板成簇､成堆多见(图1B)｡骨髓活检:镜下骨髓造血组织约占骨髓面积50.0%,造血组织三系细胞均可见,巨核系易见,呈簇状生长(图2A)｡常规染色体G带核型分析:46,XX,t(9;22)(q34;q11.2)[18]/46XX[2](图2B)｡分子生物学检查:JAK2V617F/rs77375493､JAK2EXON12､MPLW515L/rs121913615､MPLW515K/rs121913616､CALR基因突变阴性｡BCR-ABL1融合基因定性阳性,内参基因RNA9.42×105copy/μL;BCR-ABL1210RNA9.42×105copy/μL;BCR-ABL1210定量100.0%;BCR-ABL1融合阳性｡
本文中该患者“体检发现血小板升高1d”就诊,血常规白细胞仅轻度升高,外周血涂片镜检嗜碱性粒细胞比例升高,偶见幼粒细胞,超声未见脾肿大｡初步诊断为原发性血小板增多症,并予阿司匹林及羟基脲治疗｡进一步完善MPN相关基因检查:JAK2V617F､JAK2EXON12､MPLW515L､MPLW515K､CALR基因突变阴性;染色体核型分析20个分裂间期细胞,显示18个细胞出现t(9;22)染色体易位;分子生物学检查BCR-ABL1融合基因阳性诊断为CML,因仅单纯以血小板增多为表现,故最终诊断为CML-T｡ 注:A为骨髓活检(H-E染色,×400),以单圆核､少分叶巨核细胞为主;B为染色体G带核型分析结果,18个细胞显示t(9;22)(q34;q11.2)｡
2讨 论
文献报道CML-T以女性患者较为多见[4-5],但原因尚未明确｡由于病例数量较少,无确切年龄分布｡发病也可见于儿童,ANGUITA等[6]报道1例5岁半女童,血小板计数2200×109/L,白细胞计数及血红蛋白正常,白细胞分类嗜碱性粒细胞比例占5%,脾轻度肿大,未治疗失访｡该疾病亦见于老年患者,GHOSH等[7]报道1例75岁女性,血小板计数1800×109/L,血红蛋白105g/L,NAP积分正常,嗜碱性粒细胞未见增多,无脾肿大,骨髓巨核细胞有少分叶现象,患者3个月后死于消化道大出血｡CML患者集落形成前体细胞数量常增加,导致嗜碱性粒细胞增多[8];CML中细胞增殖能力及成熟能力均增强,致使骨髓中的幼粒细胞溢出至外周血｡故外周血中幼粒细胞及嗜碱性粒细胞增高是CML的典型表现,同样在CML-T中较常见｡本文中该患者外周血能见幼粒细胞且嗜碱性粒细胞比例增高与文献[8]报道相符｡MICHIELS等[4]总结了31例患者,9例患者未见嗜碱性粒细胞描述,其余22例患者中18例患者嗜碱性粒细胞比例升高,最高达10%｡此外,该报道中有记录脾脏大小的20例患者中15例脾脏大小正常,4例轻度增大,1例明显增大｡CML患者由于不同成熟阶段粒细胞浸润红髓脾索导致脾大,而CML-T白细胞往往仅轻度升高,故CML-T中患者脾脏常无肿大表现,这是与ET较难区别的特点之一｡本文患者与文献[4]报道相符,无脾大表现｡CML患者NAP积分往往降低甚至为0分,ET患者NAP积分无特异性,CML-T患者NAP积分可表现为升高､降低或积分为0分,呈现多种情况｡KWONG等[9]报道3例患者中1例NAP积分正常,2例减低｡MICHIELS等[10]报道1例患者NAP积分升高,此特点与ET相似｡综上所述,患者外周血血小板明显升高,白细胞仅轻度升高,且嗜碱性粒细胞升高,NAP积分正常,临床初诊较易考虑为ET,故该患者初期采用羟基脲治疗｡CML-T患者骨髓巨核细胞形态与典型CML相似,呈现体积减小､少分叶或不分叶现象[5];而ET患者巨核细胞呈体积增大,核分叶过多,“鹿角样”特征｡本例骨髓巨核细胞形态以少分叶巨核细胞为主,此特点不符合ET,可为CML-T的诊断提供线索｡同时文献报道CML-T容易向急性白血病转化,羟基脲治疗效果不佳;使用伊马替尼治疗后临床症状及实验室指标得到明显改善[4]｡为更好地解释患者出现的上述情况,一些研究人员对CML-T患者临床症状与分子生物学之间的关系进行了研究[11]｡BCR/ABL1融合基因主要涉及两部分:ABL第2外显子及BCR3种断裂点m-bcr､M-bcr､μ-bcr｡大多数CML断裂点位于M-bcr区的b2-b3或b3-b4外显子之间,与ABL的a2连接,形成b2/a2或b3/a2融合基因,翻译产生p210蛋白;m-bcr区断裂点在e1-e2之间,形成e1a2融合基因,翻译p190蛋白,这也是CML常见融合基因;下游μ-bcr区断裂点,形成较少见的融合基因c3a2(e19a2),产生p230蛋白[12-13]｡CERVANTES等[14]报道了6例患者,其中融合基因有4例b3/a2､1例b2/a2及1例b3/a2+b2/a2,认为CML-T的上述表现主要与融合基因b3/a2相关｡而EMILIA等[11]研究32例患者BCR/ABL1融合基因位点分析,发现5例患者融合基因为c3/a2､22例为b3/a2､3例为b2/a2､2例为b3/a2+b2/a2,结果主要为融合基因b3/a2,但由于研究人数的增加出现了部分融合基因c3/a2,虽然CML-T表现与融合基因b3/a2有一定关联,但因统计病例数少,尚需综合更多案例进一步分析,才能明确临床症状与融合基因之间的相关性｡
CML-T患者多以女性为主,少量见于男性;儿童及老年人均有发生,无年龄差异｡该病起病隐匿,外周血血小板升高,部分患者可见幼粒细胞,嗜碱性粒细胞往往增高,NAP可升高､正常或减低,多无脾肿大｡因与ET较难区分,早期易误诊为血小板增多症,预后较差,较易转为急性白血病｡对于该型CML,本研究强调对所有血小板升高的患者,与MPN尤其是ET进行鉴别诊断时,需要进行BCR-ABL1及染色体检查｡
参考文献略｡
