妊娠期合并噬血细胞综合征病例报告-2
2 讨 论
原发性嗜血细胞综合征是一种少见病,是常染色体隐性遗传性疾病,主要见于婴幼儿,90%为2岁以下儿童｡继发性嗜血细胞综合征以成人多见,由病毒､细菌､真菌､原虫等感染､肿瘤､自身免疫性疾病､药物等多种致病因素启动免疫系统的活化机制所引起的一种反应性疾病[2]｡根据患者血常规三系减低,胆红素增高､肝酶增高､PT及APTT延长,D-二聚体明显增高､铁蛋白､LDH､三酰甘油均升高明显,骨髓出现巨噬细胞等表现,患者噬血细胞综合征诊断明确,但持续高热2周余,病因仍不明确,感染尚未排除､原发病疾病有以下可能｡(1)感染相关:患者主诉发热前有畏寒,有咳嗽,降钙素原28.18ng/mL,血培养阴性,红细胞沉降率正常,内毒素､真菌D-葡聚糖正常,甲､乙､丙､丁､戊肝炎皆阴性,EB病毒阴性,抗巨细胞病毒IgG阳性,HSVⅠ型IgG阳性,巨细胞病毒DNA阴性｡B超示肝脾无肿大,否认疫水接触史｡(2)恶性肿瘤:患者第1次骨穿､流式均未查见相关血液系统疾病依据,第2次骨穿见大量巨噬细胞及淋巴瘤细胞,可复查PET-CT､相关融合基因､基因突变､IgH､T细胞重排等明确病因｡(3)自身免疫性疾病:患者为中年女性,否认既往有相关疾病病史,否认有关节疼痛病史,感染科就诊期间查自身免疫未见异常,不排除妊娠期内､药物等诱发噬血细胞综合征可能｡本例患者为孕20周发热2周起病,病情发展迅速,感染､自身免疫病证据均不足,有明显的外周血三系减低,肝功能异常､凝血障碍､高铁蛋白､高三酰甘油血症､高乳酸脱氢酶和低纤维蛋白原表现,并根据骨髓涂片结果确诊为噬血细胞综合征合并淋巴瘤,使用VP-16加地塞米松方案进行治疗,但患者肝损伤严重,出现代谢性脑病,也并不排除淋巴瘤累及而导致精神症状,最终暂停化疗并根据患者要求转入地方医院进行治疗｡噬血细胞综合征是一种在骨髓､脾脏､淋巴结等造血组织中良性､反应性增生的组织细胞病,并伴有活跃的吞噬细胞现象｡主要是NK细胞和细胞毒T淋巴细胞功能或者活性缺失导致组织细胞分裂和增殖的细胞因子失调[1],组织学所见是网状内皮细胞系统内混合的淋巴组织细胞堆积,主要表现为T细胞功能缺陷,T细胞和单核细胞活性增强､高细胞因子血症和选择性细胞毒活性减低或者缺乏｡NK细胞活力减低,CD3､CD4细胞减少,CD8增高｡T细胞功能紊乱刺激巨噬细胞分泌大量的细胞因子,细胞免疫功能呈紊乱状态,从而损伤器官组织[3]｡噬血细胞综合征的发展是一个动态的过程,早期骨髓象只有少量噬血细胞,内吞噬的粒细胞和(或)红细胞和(或)血小板细胞,极易遗漏,因此,怀疑噬血细胞综合征常需要多部位多次骨穿,而且要求从事细胞形态学检查的工作人员认真查找噬血组织细胞,有足够的责任心与耐心｡骨髓找到吞噬的完整形态的有核细胞､红细胞､血小板的噬血细胞可作为早期诊断的重要依据[1]｡临床表现为持续高热,肝､脾､淋巴结肿大,外周血二系或者三系减低,肝功能异常､凝血障碍､高铁蛋白､高三酰甘油血症､高乳酸脱氢酶和低纤维蛋白原,表现为脂类代谢､铁蛋白代谢及凝血功能异常[4]｡噬血细胞综合征进展快,预后差,病死率高,并且病因复杂,有EB病毒､丙型肝炎病毒､巨细胞病毒､细菌､系统性红斑狼疮､骨髓增生异常综合征､肿瘤等,其中感染居多,以EB病毒和巨细胞病毒感染为多见,早期诊断并给予相应的治疗非常关键｡高铁蛋白是由于巨噬细胞吞噬和消化大量红细胞而分解产生大量血红蛋白,血红蛋白再进一步被分解成铁和珠蛋白,导致铁蛋白增高[4]｡三酰甘油增高则可能是巨噬细胞吞噬和消化白细胞分解释放大量的三酰甘油所致[4]｡噬血细胞综合征导致肝损伤和肝功能障碍(如凝血因子合成减少)而导致PT/APTT时间延长｡纤维蛋白原降低除了与肝损伤有关,也与巨噬细胞分泌物质使得血清纤溶酶原活化分解血液中纤维蛋白原有关｡高LDH则与全身性的器官组织损坏有关[4]｡目前,公认的噬血细胞综合征的诊断标准由国际组织细胞协会于2004年修订,符合以下标准中的任何一条时可以诊断[5]｡(1)分子诊断符合噬血细胞综合征:目前已知的噬血细胞综合征的相关致病基因,如PRF1､UNC13D､STX11､STXBP2､Rab27a､LYST､SH2D1A､BIRC4､ITK､AP3β1､MAGT1､CD27等发生病理性突变｡(2)符合以下8条指标中的5条:①发热,体温大于38.5℃,持续>7d;②脾大;③血细胞减少(累及外周血两系或者三系),血红蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致;④高三酰甘油症或者低纤维蛋白血症,三酰甘油>3mmol/L或者高于同龄人3个标准差,纤维蛋白原<1.5g/L或者低于同年龄3个标准差;⑤在骨髓､脾脏､肝脏或者淋巴结里找到噬血细胞;⑥血清铁蛋白升高,铁蛋白≥500μg/L;⑦NK细胞活性降低或缺如;⑧可溶性白细胞介素-2受体升高｡噬血现象不是诊断噬血细胞综合征的充分必要条件｡噬血细胞综合征容易误诊,发病凶险且病死率高,其治疗一方面是诱导缓解,如使用VP-16联合地塞米松治疗,另一方面为根据病因进行治疗,防止复发,并积极治疗并发症,具有个体特殊性[5]｡
3 结 论
噬血细胞综合征为病因复杂,容易误诊､发病凶险､且病死率较高的一类疾病｡对出现持续发热､外周血两系或者三系减低､高铁蛋白､脂代谢和凝血功能障碍､使用抗菌药物治疗无效的患者,需要临床检验和医护人员格外关注排除噬血细胞综合征｡对临床从事细胞形态学的人员要求工作细致和责任心,发现外周血和骨髓中少量的吞噬细胞,对临床医生进行及时提示,使得患者尽早得到积极治疗,减少组织器官的损伤,改善预后｡
参考文献略。
