肋骨旁巨大脂肪瘤骨化病例分析
脂肪瘤是最常见的良性软组织肿瘤的亚型，起源于中胚层，常见于成人，几乎占所有软组织肿瘤的50%，可以发生在身体的任何部位。脂肪瘤常混合分化有不同种类间充质成分，根据其组成组织及部位来源可分为很多子类型，如纤维组织（纤维脂肪瘤）、血管（血管脂肪瘤）或肌肉（肌脂肪瘤）均为较为常见脂肪瘤亚型。然而，脂肪瘤中的存在骨或软骨组织是非常罕见的，其主要发生在四肢长骨且存在时间较长的脂肪瘤中。这种通常位于骨内或邻近骨组织，被归类为骨旁脂肪瘤骨化，为良性软组织肿瘤，其发生与邻近骨的骨膜密切相关，占所有脂肪瘤的0.3%。文献检索国内外骨旁脂肪瘤骨化报道极少，我国报道仅8例，发生在肋骨的病例报告仅1例。本院近期收治后胸壁肋骨旁（肩胛后区域）巨大脂肪瘤骨化1例，现报道如下。
病例资料
临床资料 患者，男，50岁，以“右肩背部不适3年，疼痛伴活动受限3个月”收住本科。专科查体:右侧肩背部皮肤无膨隆及红肿，皮温不高，局部无压痛及叩击痛，未触及明显包块，右上肢外展轻度受限，主被动活动疼痛明显。辅助检查:行胸部正位X线片示右侧锁骨、肩胛骨及胸壁间见类圆形状密度增高影，边缘光滑不连续，其内可见条状及斑片状密度增高影，内缘与肋骨重叠，肋骨骨密度减低，皮质变薄（见图1A）；双肩部CT示右侧缘前锯肌内缘见一弧形低密度灶，CT值约-87HU，其壁钙化，最大截径为9.0cm×2.6cm（见图1B、图1D），双侧腋窝见多发增大淋巴结，考虑脂肪瘤。
方法 手术切除 各项术前检查完善后，择日在气管插管全麻下行“右侧肩背部肿物切除术”。麻醉成功后取俯卧位，常规消毒铺巾，沿肩胛骨脊柱缘径路，切口自肩胛骨上角沿脊柱缘至下角行约13cm长切口，依次切开皮肤、皮下组织与深筋膜，沿肩胛骨脊柱缘切开斜方肌及深层菱形肌，可见一约拳头大小球形黄色肿块，质地软，与周围组织分界清楚，具有完整的透明纤维被膜包裹（见图1E），沿包膜钝性分离肿块直至肋骨表面，见肿块呈半球形，宽基底，且基底与肋骨骨膜接触，与骨皮质界限清楚（见图1C），取下肿物，送病检，冲洗术区，逐层缝合肌肉、筋膜及皮肤，关闭切口。
标本病理检查 大体观:瘤体大小约9cm×9cm×2.5cm，包膜完整、光滑，切开纤维被膜，见肿块外层为淡黄色油脂样脂肪组织，包裹着内层骨样组织，骨组织致密、坚硬、排列错杂，触之较光滑（见图1F）。镜下:肿块表面有薄层纤维组织包膜，瘤组织由成熟的脂肪组织及纤维组织构成，可见纤维组织分隔，细胞大小较一致，局部不规则板层骨形成，骨皮质未细胞未见明显异形，未见软骨帽结构存在（见图1G、图1H）。免疫组化:瘤细胞S-100（脂肪瘤+），ki67（5%），MDM2（-），CDK4（1+）。病理诊断:肋骨旁脂肪瘤伴骨化。
讨论
骨旁脂肪瘤骨化患者报告年龄为30～80岁，50%左右病例年龄在40～70岁。脂肪瘤是以成熟脂肪组织为主的良性肿瘤，起源于中胚层生殖细胞层，主要见于身体的浅表部位，深层组织的脂肪瘤较少见。根据2013年第四版《WHO骨与软组织肿瘤分类》，脂肪瘤可分为浅表脂肪瘤、深层脂肪瘤、肌内或肌间脂肪瘤和骨性脂肪瘤。虽然脂肪瘤是最常见的间充质肿瘤，但脂肪瘤骨化是罕见的，通常与相邻的骨结构密切相关，在四肢常见，发生在骨干或邻近长骨，主要累及股骨、桡骨、肱骨、胫骨、腓骨、锁骨和骨盆。
骨化性的脂肪瘤是良性肿瘤，其病程长，生长缓慢，无特异性临床表现，往往表现为较大无痛性肿块，由于其位置与周围组织的关系，可以表现出不同症状。脂肪瘤骨化通常与长骨骨膜密切接触，可能在没有任何症状情况下，侵蚀邻近长骨或关节间隙产生退行性关节病，部分可压迫邻近神经，疼痛为其最早的临床表现。诊断脂肪瘤骨化的关键是存在成熟的脂肪组织作为主要软组织，组织学检查的典型表现为脂肪组织中存在骨骼或软骨组织，伴或不伴局部坏死。在脂肪瘤中经常看到不同的分化组织，虽然这些间充质分化组织多数不会显著改变疾病的预后，但在临床上很容易与其他恶性肿瘤相混淆，因此认识到这些特殊的脂肪瘤是非常重要的。此外，软组织肿瘤中的骨化不是脂肪瘤所特有的，可以发生在其他良性肿瘤和包括畸胎瘤、皮样瘤、骨软骨瘤、骨化性肌炎以及由于创伤或代谢引起的继发性骨化的变化，恶性肿瘤包括去分化脂肪肉瘤、软组织骨肉瘤、纤维黏液样肉瘤、滑膜肉瘤，虽然最终组织病理学检查才能最终鉴别，但术前与骨化脂肪瘤相鉴别对医师诊疗方案的选择是十分重要的。
脂肪瘤骨化的发病机制尚存争议。近期的理论研究认为，脂肪组织间充质干细胞存在多向衍生分化的能力，可导致骨样骨形成，并且得到了体外及动物模型研究的支持。Lin等发现脂肪瘤组织间充质干细胞在体外细胞培养中可诱导分化成脂肪细胞、成骨细胞和软骨细胞。Kolokol'chikova等使用电子放射自显影研究正常的脂肪组织肿瘤转化过程，表现出脂肪细胞在脂肪瘤中有增殖并分化为类骨和骨组织的能力。Heffernan等认为，反复的创伤、机械刺激、局部缺血的或代谢的变化，可能是导致深层脂肪瘤内原有的纤维成分化生并发育成成骨细胞的原因。脂肪瘤没有遗传易感性，一项在小鼠中进行的遗传研究显示，脂肪瘤的发生与HMGI-C基因有关。HMGI-C基因属于非组蛋白染色体高迁移率组蛋白家族，参与的脂肪生成及有关间充质分化。Rb和Pten抑癌基因是骨发育的重要调节因子，两者在骨肉瘤中都经常发生突变。Filtz等研究发现骨化脂肪瘤的形成与Rb和Pten基因的缺失有关。Emma等对小鼠的骨母细胞细胞中的Pten基因进行了条件性删除，结果CT分析显示小鼠骨形成明显增加;当小鼠体内Rb1/Pten基因共同缺失时，就会伴随着一个增加脂肪生成所需的基因表达，脂肪生成增加。此外，有关于沉默基因的研究描述了HMGI-C基因可在饮食中起诱导肥胖的作用。对脂肪瘤骨化的多项细胞遗传学研究显示存在染色体t（3;12）、（q28;q14）易位，研究表明骨和软组织脂肪瘤的细胞遗传学相似，可能具有共同的遗传学分化发生机制。
Cunningham等认为，导致脂肪瘤骨化的原因最大的是转化生长因子TGF-，因为TGF-可刺激单核细胞分泌趋化因子和促有丝分裂的细胞因子，其募集内皮细胞和间充质细胞，可促进胶原及相关骨基质成分的合成。Matsui等检测到纤维脂肪瘤、肌腱脂肪瘤的软骨成分中均存HMGA2-LPP融合蛋白，提示HMGA2-LPP融合蛋白诱导脂肪瘤中的纤维及软骨形成。骨旁脂肪瘤的治疗是手术完全切除，切除不完整可导致局部肿瘤复发，到目前为止没有骨化性的脂肪瘤恶变的证据。
