女性 X-连锁网状色素异常症病例分析-3
2 讨 论
XLRPD（OMIM:301220）是一种非常罕见的性连 锁遗传性疾病。 Partington 等[1]首次报告了 1 家系皮肤 出现棕褐色色素沉着斑，皮损组织病理检查发现真皮 乳头层有明显的淀粉样物质沉积， 表现为 X-连锁遗 传模式， 故命名为 X-连锁皮肤淀粉样变性 [5]。 后来 Adès 等[6]报告的第 2 例类似家系中皮损组织病理检查 未发现淀粉样物质， 认为此淀粉样物质是随年龄增长 而发生的继发性改变，不是诊断所必需，遂建议将本病 命名为 XLRPD。 XLRPD 临床表现复杂，可累及多系统（表 1）。 ①皮肤及毛发表现：色素性皮疹是最常见的临 床症状，常初发于 6 周~4 岁，逐渐增多，可泛发全身， 多无自觉症状。 男女患者皮疹表现完全不同，男性表现 为大片状棕褐色斑， 间有较多点状或小圆形色素减退 斑，呈五彩纸屑样或网状改变[6]，以大腿内侧，臀部、面颊部、上臂等部位为重。男性额部头发向后上弯曲和眉 毛向外上倾斜具有一定特征性 [6]。 而女性则表现为躯 干、四肢沿 Blaschko 线分布的线状或漩涡状棕褐色斑 片或丘疹，以躯干及腋窝、肘窝、腘窝、肛周等褶皱部位 为重[7]。XLRPD 是依据男性患者的皮疹特征而命名的， 笔者认为这不能完全概括本病的所有临床表现，特别 是女性患者的特征。 ②皮肤外表现：男性症状明显重 于女性，主要表现为婴幼儿期易患复发性肺炎、慢性 腹泻、血便及严重肠炎">结肠炎，部分患儿因此夭折[1]。 本例 患者产下两男婴数天内均因肺部感染而死亡，推测与 本病有关，可能遗传了母亲发生突变的X 染色体。 如 婴幼儿期能存活，上述症状可逐渐缓解，但随后可能 会出现表 1 所述的其他临床症状。 而女性除皮疹外多 不伴有明显的系统症状，与 X 染色体发生偏移失活有 关。 有报道本病家系成员可同时合并其他遗传病，如 隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎[8]及息肉-色素沉 着-脱发-甲营养不良综合征[6]，提示这几种罕见遗传 病可能有基因关联。 从现有报道家系的遗传模式来看，将本病的致病 基因定位于 X 染色体是无所争议的。 1994 年 Gedeon 等[17]将致病基因定位于Xp21-p22 内的一段>40cM 的 区间内，2008 年另有学者将本病突变位点缩小到 Xp22.11-p21.3 上一段约 4.9Mb 区域中，但对该段区域 内所有外显子测序未发现突变， 推测可能为其间的内 含子突变所致[18]，直到 2016 年 Starokadomskyy 等[19]通 过全基因组测序发现XLRPD 是由 X 染色体上 POLA1 基因第 13 内含子一碱基突变导致（NC_000023.10：g. 24744696A>G）， 引起剪接位点的改变从而干扰了 POLA1 基因的表达，而 POLA1 基因是编码 DNA 聚合 酶 α 中的催化亚基，其表达缺陷可进一步激活Ⅰ型干 扰素基因转录， 使其血浆中干 扰素 α2 表达升高继而引起一 系列临床症状。 但是该学者研 究中发现有 1 例中国患者及 1 例黎巴嫩患者上述位点并未发 生突变。同样，本例患者基因测 序未发现 POLA1 基因的上述 位点有突变， 但依据典型的临 床表现、 组织病理特征及未检 测到有色素失禁症相关的 NEMO 基 因 共 有 序 列 NEMOΔ4~10 大片段缺失，可 确诊为 XLRPD，提示本病具有 遗传异质性或位点异质性，有 待收集更多样本进一步寻找其 它突变位点。
本病诊断主要依靠临床， 包括特征性的临床表现 及家族史。男女患者皮损组织病理检查结果相同，表现 为角化过度，表皮内散在角化不良细胞，棘层肥厚，基 底层色素增加，色素失禁，真皮散在噬色素细胞。 随年 龄的增长，真皮乳头处可有淀粉样物质沉积，这对诊断 本病有一定提示作用。 直接免疫荧光示真表皮交界处 颗粒状 C3 沉积[16]。 本病免疫组化的相关研究较少，本 例皮损真皮乳头层淀粉样物质免疫组化 CK-H （+）说 明具有角蛋白属性，同原发性皮肤淀粉样变性一样，支 持淀粉样物质来源于表皮， 但是后者 CK5/6 多表达阳 性[20]，而本例 CK5/6 阴性，提示两疾病淀粉样物质形成 机制可能不同。 本例 λ 轻链（+）、κ 轻链（+）提示免疫球 蛋白介导的免疫调理作用参与了本病的发生， 这与国 外 L' Imperio 等[21]研究一致。 本例需与下列表现为线 状色素性皮肤病进行鉴别： ①色素失禁症： 多见于女 性，男性患儿常在出生前死于宫内，而 XLRPD 男性患 儿死亡好发于婴幼儿期。 色素失禁症初发皮疹较 XLRPD 早，96%的患儿在出生后6 周内出现红斑、水疱 或疣状增生， 而本病初发皮疹绝大部分在 6 周~4 岁， 且病程中无红斑、水疱及疣状增生性改变。 色素失禁症 皮疹在成年后几乎全部自发消退或留有少量色素沉 着，即发展为 3 期（色素沉着期）或 4 期（色素消退期）， 表现为泼墨样、漩涡状、网状或不规则分布，且不突出 于皮肤表面，皮损处活检无淀粉样物质沉积，这与本例 患者皮疹特点明显不同。 色素失禁症多伴有牙齿、甲、 眼部等外胚层器官及中枢系统的损害， 本例患者除皮 疹外系统检查未见异常。 目前约 80%色素失禁症病例 可以找到基因突变，另有 20%尚未明确病因，在已经发 现基因突变类型中，90%为 NEMO 基因共有序列 NEMO Δ4~10 缺失，仅 10%明确为微小突变[3]，而本病 例未见 NEMO Δ4~10 大片段缺失。 ②线状和漩涡状痣 样过度黑素沉着病：男女皮疹表现相同，常为散发，皮 疹为斑疹，无丘疹改变，基底层色素增多，真皮噬黑素 细胞极少， 真皮乳头处无淀粉样物质。 本病无有效治 疗，如合并系统症状可给予对症处理。
参考文献略。
