一例HIV阴性儿童播散性马尔尼菲青霉病致乳糜腹水病例...
马尔尼菲青霉病(penicilliosis marneffei，PSM)是由马尔尼菲青霉菌(penicilliummarneffei，PM)引起的一种少见的机会性真菌感染。马尔尼菲青霉菌是条件致病菌，主要感染免疫功能缺陷或免疫功能抑制者，尤其是艾滋病患者。关于马尔尼菲青霉菌感染的HIV阴性患者病例报道不多，儿童更为少见。现报告1例HIV阴性儿童播散性马尔尼菲青霉病致乳糜腹水病例，并结合相关文献进行复习，以提高临床医师对该病的认识。
临床资料
患儿，男，3岁。既往体健，出生史及个人史无特殊，病前居住于广州。因“发热1个月，腹胀半月，颈部占位10 d”入院。患儿1个月前无明显诱因下出现发热，体温38.5 ℃左右，无明显规律，偶干咳，伴乏力、纳差，无气促、呕吐、腹胀、腹泻、皮疹等。外院检查血常规白细胞计数高，炎症指标高，肝脏弥漫性回声改变（家长口述），予以抗生素治疗（具体不详，期间应用地塞米松），症状无缓解，且逐渐出现颈部淋巴结肿大、腹胀、双下肢水肿。发病以来，患儿精神差、纳差、大小便正常，体质量明显下降。
入院体格检查：神志清，精神差，面色苍白，重度营养不良貌；双侧颌下、颈前可触及多个肿大淋巴结，部分融合成片，最大约2.5 cm×3 cm，质韧，活动度差，伴压痛；颈软，咽充血，无鹅口疮；双肺呼吸音清，未闻及啰音；心音有力，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹明显膨隆，脐疝，腹壁静脉显露，肝脾触诊不满意，移动性浊音阳性，肠鸣音可；双下肢凹陷性水肿，四肢肌力及肌张力正常；双侧巴氏征、克氏征阴性。
实验室检查：血常规白细胞计数15.8×109/L，N 0.80，L 0.14，血红蛋白64 g/L，血小板计数330×109/L，C反应蛋白134.92 mg/L，降钙素原1.71 ng/ml，总蛋白49.1 g/L，白蛋白23.2 g/L，球蛋白25.9 g/L，IgG 4.39 g/L，IgA 0.02 g/L，IgM、IgE、C3、C4正常，真菌葡聚糖610.8 pg/ml（正常0-100.5 pg/ml），人半乳甘露聚糖2.784 μg/L(正常0～0.7 μg/L)。骨髓穿刺涂片示感染骨髓象。骨髓培养马尔尼菲青霉菌阳性。
彩超示肝脏体积增大并弥漫性回声改变，胆囊壁厚、毛糙，肝门处多发低回声（考虑肿大淋巴结），双侧颈部淋巴结肿大，右侧胸腔积液，腹腔积液。腹水检查，外观乳白色，乳糜试验阳性，蛋白定性阴性，有核细胞数72×106/L，单个核细胞比率92.1%，多个核细胞比率7.9%，总蛋白5.0 g/L，葡萄糖6.47 mmol/L，氯114.5 mmol/L，乳酸脱氢酶45 U/L，乳酸1.1 mmol/L。肝酶、肾功能、电解质、肌酶谱、寄生虫全套、淋巴细胞亚群分析、血培养未见异常。颈部淋巴结活检示：淋巴结内大量组织细胞增生伴坏死，组织化学显示芽孢样真菌染色阳性，考虑真菌感染；组织化学染色，PAS(+)，六胺银(+)，抗酸（-）；免疫组化，AEl/AE3（-），CD68(+)，AFP（-），S-100（-），LCA（-），CD30（-），Hepatocyte（-），ALK（-），PLAP（-），CD10（-），CK7（-），Ki-67(20%+)。
入院后予以拉氧头孢80mg/ (kg·d)抗细菌治疗，确诊后予以两性霉素B脂质体3 mg/ (kg·d)抗真菌治疗，静脉滴注5 d后临床症状无缓解，加用伊曲康唑5 mg/ (kg·d)口服，治疗第13天，患儿热峰下降，颈部淋巴结缩小，胃纳改善，腹胀及双下肢水肿减轻，复查真菌葡聚糖321 pg/ml，人半乳甘露聚糖1.94g/L，治疗第43天，患儿体温恢复正常，体质量明显增加，腹胀及双下肢水肿消失，颈部肿大淋巴结回缩至正常大小，复查真菌葡聚糖及人半乳甘露聚糖试验均阴性，治愈出院，继续口服伊曲康唑巩固治疗。
讨论
马尔尼菲青霉菌是迄今为止所发现的唯一能使人类致病的双相青霉菌，其作为一种条件致病菌一般不致病，免疫抑制、免疫功能低下或缺陷者易感染，尤其是艾滋病患者。文献资料显示，在HIV阴性者中，大部分患者合并免疫受损的基础疾病，如血液系统肿瘤，长期接受糖皮质激素、免疫抑制剂或细胞毒性药物，少部分患者白细胞低，T细胞亚群异常，存在免疫功能低下。该患儿查HIV阴性，未合并免疫受损的基础疾病，入院后查白细胞高，淋巴细胞亚群分析正常，不存在细胞免疫功能低下，临床少见。
马尔尼菲青霉病主要来自于东南亚国家，中国华南地区为散发，人感染马尔尼菲青霉菌的途径目前尚不明确，其1956年于越南野生竹鼠肝脏中分离发现，而我国南方地区尤其是广西、广东地区有吃竹鼠的习惯，可能因此感染该病菌，其发病机制可能为：马尔尼菲青霉菌以分生孢子经呼吸道进入宿主体内，并与支气管上皮细胞产生黏附，随即被支气管、肺部的巨噬细胞所吞噬，并刺激机体产生氧化应激反应，致使氧活性簇(reactive oxygen species，ROS)产生从而杀伤菌体，如果此时宿主的免疫系统功能低下，马尔尼菲青霉菌可在巨噬细胞内进一步增殖分裂，从而向全身播散，导致马尔尼菲青霉病。
马尔尼菲青霉病临床表现缺乏特异性，容易造成误诊和漏诊，其在免疫功能正常者和低下者中的表现亦有所不同。免疫功能正常患者多表现为局限性，病原菌仅局限在入侵部位，以肺部感染最常见，易被误诊为支气管炎、肺结核等。免疫功能低下患者大多表现为播散性，常有肺、肝脏、骨骼、骨髓、皮肤等多脏器受累。该患儿病初仅表现为发热、咳嗽，考虑可能系局限性马尔尼菲青霉菌感染（累及肺部），应用地塞米松后病情加重，考虑可能发展为播散性马尔尼菲青霉菌感染。
马尔尼菲青霉病的确诊需要直接或间接找到病原体相关证据，可检出马尔尼菲青霉菌的组织有血液、骨髓组织、淋巴结、皮损周围组织等。患儿入院后查真菌葡聚糖、人半乳甘露聚糖明显增高，骨髓培养显示马尔尼菲青霉菌阳性，颈部淋巴结活检显示淋巴结内大量组织细胞增生伴坏死，组织化学显示芽孢样真菌染色阳性，考虑真菌感染，结合既往抗生素治疗无效、临床表现、实验室检查及病理检查结果，诊断为播散性马尔尼菲青霉病。
播散性马尔尼菲青霉病如果未得到及时诊治，病死率高达91.3%，早期应用敏感的抗真菌药物治疗，可被治愈，两性霉素B和伊曲康唑是治疗播散性马尔尼菲青霉病的首选药物。该患儿确诊后予以两性霉素B联合伊曲康唑抗真菌治疗，最终治愈出院。
马尔尼菲青霉病临床表现复杂多样，无特异性，容易误诊及漏诊，对于抗生素治疗无效，且普通感染无法解释的多系统损害，无恶性肿瘤等相关疾病证据，尤其有华南地区马尔尼菲青霉病流行区生活史的患者，应警惕本病，尽快行相关病原学等检查，争取及时诊断与治疗，从而降低病死率。
