失盐型２１羟化酶缺乏症行体外受精－胚胎移植病例...-2
讨论
２１－ＯＨＤ是ＣＡＨ中最常见的类型，超过９０％的ＣＡＨ是由于ＣＹＰ２１Ａ２基因突变造成的，该基因位于６号染色体短臂，编码肾上腺类固醇２１羟化酶（Ｐ４５０ｃ２１）；Ｐ４５０ｃ２１是肾上腺微粒体酶，在盐皮质激素和糖皮质激素的生物合成路径中以孕酮或１７α－羟孕酮为底物进行２１－羟化，Ｐ４５０ｃ２１在束状带表达的主要调节因子是ＡＣＴＨ［２］。因基因突变导致２ｌ－羟化酶的水平降低或催化活性受损，从而出现患者体内皮质醇不足（１７α－羟孕酮不能转化为１１－脱氧皮质醇）和醛固酮不足（孕酮不能转化为脱氧皮质酮）；另一方面，皮质醇对下丘脑－促皮质激素轴负反馈缺乏导致ＡＣＴＨ升高，引起肾上腺来源雄激素的累积［２］。以上两方面为２１－ＯＨＤ引起临床症状和体征的主要机理。此外，２１－羟化酶催化前阶段的中间代谢产物如孕酮、１７－羟孕酮等合成增多并堆积［６］。临床上将２１－ＯＨＤ分为失盐型、单纯男性化型和非经典型，其中前两者并称经典型２１－ＯＨＤ［７］。既往认为经典型２１－ＯＨＤ患者，尤其是失盐型患者生育率低下。但也有学者认为这类人群生育力低下主要是由于这类患者无妊娠意愿。在一项针对１０６名经典型２１－ＯＨＤ患者的研究显示，８１名失盐型２１－ＯＨＤ患者，只有９例寻求妊娠，其中８人最终妊娠，６人自然妊娠；单纯男性化型患者寻求生育的比例稍高（１６／２５，６４％），其中１３人妊娠（１０人自然妊娠，１例ＨＭＧ诱导排卵妊娠，１例克罗米芬诱导排卵妊娠，１例赠卵妊娠）。如分别计算失盐型和单纯男性化型患者总的妊娠率仅为１１％和５２％，但如果计算有妊娠意愿者的妊娠率则高达８８．９％和９２．９％，与正常人群（９５％）差别不大［８］。但是，值得注意的是该研究人群与我国患者的文化背景差别较大，不能简单套用。但同一研究中也表明２１－ＯＨＤ患者活产率明显低于普通人群［８］。本例患者为失盐型２１－ＯＨＤ，是临床上妊娠率及活产率最低的一种类型。失盐型患者的肾上腺球状带的２１－羟基化孕酮不足，可能导致肾上腺皮质孕酮分泌进一步增加，导致卵泡期孕酮水平升高。卵泡期孕激素水平过高对ＧｎＲＨ的脉冲频率、输卵管的活动、子宫内膜的容受性以及胚胎着床等均可产生不良的影响［７］。有研究表明，在ＡＲＴ过程中，当孕激素超过４．７７ｎｍｏｌ／Ｌ，妊娠率显著降低［９］。因此，对于２１－ＯＨＤ患者在ＡＲＴ期间，关注的重点之一即为如何控制患者体内孕激素水平；此外，应努力使雄激素水平降至正常范围，以此改善ＡＲＴ结局［１１］。在孕激素监测方面，化学发光法因其灵敏度高、无放射性及致畸物质、对环境无污染等而成为目前的主流检测方法。但是结合本例患者，化学发光法检测孕酮的方法可能产生检测值偏高的情况。既往也有研究表明在药物替代足够甚至过度的２１－ＯＨＤ患者里也可以发生卵泡期孕酮水平升高［１２］，其原因究竟是检测方法造成的偏差还是患者体内实际孕酮水平偏高目前还没有定论。一般认为，质谱法为在血浆中直接测定激素水平，是甾体量化测定的金标准［１３］。但由于质谱法相关技术的复杂性和费用昂贵，这种方法未能被广泛使用。因此，在临床工作中如遇到药物替代足够的ＣＡＨ患者反复卵泡期孕酮升高，不能武断患者的内膜状况一定不适合移植，必要时应结合内膜活检病理以了解升高的孕酮是否实际作用于内膜使之产生分泌期改变。如孕酮水平与病理或与ＣＡＨ替代情况之间出现矛盾，应多一种思路，必要时采用多种试剂或质谱法监测孕酮变化。目前２１－ＯＨＤ的主要治疗措施为皮质激素替代疗法。皮质激素可抑制ＡＣＴＨ的释放，阻止雄激素过高以延缓骨骺过早融合。皮质激素补充于女性患者可在青春期保持其正常的月经与排卵。目前的研究表明，妊娠前及妊娠期持续使用低剂量糖皮质激素治疗是安全的，应制定个体化治疗方案［２，１４－１５］。但２１－ＯＨＤ患者长期应用糖皮质激素，也应考虑到其相关的副作用，比如感染。本例患者长期较大剂量糖皮质激素替代治疗，加之每个月多数时间的点滴出血造成的易感环境，可能是其发生子宫内膜炎的病因。美国一项基于国家住院患者数据库的回顾性研究表明，ＣＡＨ患者孕期发生绒毛膜羊膜炎的相对危险度为２．６７（９５％可信区间为１．１７～６．０６）［３］，其原因也不能除外长期应用糖皮质激素。因此，在接诊不孕或有不良孕产史的ＣＡＨ患者时，应考虑到其非孕期的子宫内膜炎及孕期的绒毛膜羊膜炎发生率均高于一般人群，必要时予以抗子宫内膜炎治疗可能有助于改善妊娠结局。
参考文献略。
