失盐型２１羟化酶缺乏症行体外受精－胚胎移植病例...-1
先天性肾上腺皮质增生症（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌａｄｒｅｎａｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，ＣＡＨ）是一种常染色体隐性遗传病，其致病机理为一组编码皮质激素合成必需酶的基因突变，导致肾上腺皮质激素合成障碍，临床上以２１羟化酶缺乏（２１ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，２１－ＯＨＤ）最为常见，约占９０％～９５％［１－２］，此外还有１１β－羟化酶缺乏（１１β－ＯＨＤ）、１７α－羟化酶缺乏（１７α－ＯＨＤ）等共七种亚型［３］。ＣＡＨ育龄期女性患者妊娠率及活产率明显下降，研究显示失盐型患者的活产率最低仅１０％，而单纯男性化型和非经典型２１－ＯＨＤ患者妊娠活产率分别可达到３３％～５０％及６３％～９０％［３－５］。
本文报道１例失盐型２１－ＯＨＤ患者经北京协和医院妇科内分泌及辅助生殖中心和内分泌科共同收治和管理，最终经体外受精－胚胎移植（ＩＶＦ－ＥＴ）后成功妊娠的诊疗经过及随访情况，并进行文献复习。
临床资料
患者，女，３６岁，出生时皮肤偏黑，会阴部色素沉着，阴蒂肥大，长约１ｃｍ，大阴唇肥大，状如阴囊，小阴唇萎缩，尿道和阴道共同开口形成泌尿生殖窦开口。出生后５０余天无明显诱因出现发热、纳差、呕吐胃内容物、伴抽搐，就诊于外院，查血钾高、血钠低，１７－酮类固醇、１７－生酮类固醇明显升高（具体数值不详），且行地塞米松抑制试验可被抑制，诊断为“肾上腺生殖器综合征”。予醋酸可的松２．５ｍｇ（８ａｍ）＋５ｍｇ（１０：３０ｐｍ）治疗。患者定期随诊，身高始终处于同龄人中上水平，４岁半时查骨龄约相当于７岁水平，１２岁停止长高。患者约１０岁开始出现乳房发育、阴毛生长，当时痤疮明显、皮肤粗糙。Ｂ超检查未见双肾上腺占位。１２岁时月经初潮，于外院行阴蒂成形和尿生殖窦切开术。此后患者有不规律月经来潮，经期１０～２０ｄ，周期１５～２５ｄ，量时多时少。患者２３岁时于外院更换为口服泼尼松治疗（具体剂量不详），并开始出现体重增加，脸变圆红，皮肤变薄等副作用。定期复诊，监测甲功正常，血钠、血钾正常，促肾上腺皮质激素（ＡＣＴＨ）波动于２．９５～４２．６７ｐｍｏｌ／Ｌ（正常值１．５９～１３．９４ｐｍｏｌ／Ｌ）、血总皮质醇（Ｆ，８ａｍ）＜１．００～１．１０μｇ／ｄｌ正常值５．００～２５．００μｇ／ｄｌ），睾酮（Ｔ）０．６９～０．８２ｎｍｏｌ／Ｌ（正常值０～２．５３ｎｍｏｌ／Ｌ），雄烯二酮１．０５～１３．２０ｎｍｏｌ／Ｌ（正常值１．４０～１４．３０ｎｍｏｌ／Ｌ）。２０１３年６月开始在我院内分泌科门诊就诊，查染色体４６，ＸＸ，１７－ＯＨＰ１４９ｎｍｏｌ／Ｌ，Ｆ（８ａｍ）０．００μｇ／ｄｌ，肾上腺ＣＴ示双肾上腺略饱满，确诊为先天性肾上腺皮质增生症（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌａｄｒｅｎａｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，ＣＡＨ）２１－ＯＨＤ（失盐型），改为地塞米松０．５ｍｇ／ｄ口服，根据门诊检查结果，逐渐调整地塞米松用量至０．９ｍｇ／ｄ。后多次尝试地塞米松减量，但减量后ＡＣＴＨ始终高于正常值（１７４～４７９ｐｇ／ｍｌ）。病程中，患者如不使用孕激素撤退则月经不规律，行经天数７～３０ｄ不等，月经周期１５～３５ｄ，表现为经血淋漓不净。患者因原发不孕５年，于２０１８年４月转入生殖中心拟行ＩＶＦ。不孕相关检查提示男方精液正常，患者基础体温为单相，子宫输卵管造影提示宫腔形态正常、双侧输卵管通畅。查体：身高１５３ｃｍ，体重４６ｋｇ，ＢＭＩ１９．６５ｋｇ／ｍ２，肤色偏黑，乳房发育Ｔａｎｎｅｒ４级，外阴形态无明显异常。既往史：２０１５年行宫腔镜粘膜下肌瘤剔除术，曾因不规则阴道出血诊刮两次，病理为增殖期子宫内膜。基础性激素：ＦＳＨ５．５６Ｕ／Ｌ，ＬＨ３．００Ｕ／Ｌ，Ｅ２４９５．４５ｐｍｏｌ／Ｌ，孕酮２５．９８ｎｍｏｌ／Ｌ，Ｔ＜０．３４ｎｍｏｌ／Ｌ，ＰＲＬ３０．６６ｎｍｏｌ／Ｌ，ＡＣＴＨ５．７４ｐｍｏｌ／Ｌ，１７α－ＯＨＰ１．４８ｎｍｏｌ／Ｌ，硫酸脱氢表雄酮（ＤＳ）０．０５４μｍｏｌ／Ｌ。超声检测示：子宫５６．７ｍｍ×６３．３ｍｍ×４２．９ｍｍ，左卵巢２９．３ｍｍ×１５．３ｍｍ，窦卵泡５枚；右卵巢２１．４ｍｍ×１２．８ｍｍ，窦卵泡６枚。患者于２０１８年４月至５月行ＧｎＲＨ－ａ超长方案促排卵，取卵９枚、受精９枚，因内膜仅３．６ｍｍ取消新鲜周期移植，冷冻Ｄ３卵裂期胚胎２枚，Ｄ５囊胚７枚。此后患者于２０１８年７月和１０月两次拟行人工周期ＦＥＴ，均因内膜过薄而取消移植。两次取消移植后均行内膜取样（当时均未使用黄体酮转化内膜），２次内膜病理分别为：（１）晚增殖期早分泌期子宫内膜，部分腺体见核下空泡；（２）少许孕激素作用的子宫内膜。结合患者两个周期增殖期孕酮水平波动于２０．３０～３６．９８ｎｍｏｌ／Ｌ考虑患者原发病用药不足，导致体内基础孕激素升高作用于子宫内膜导致内膜容受性不好，故将患者转至内分泌门诊进一步治疗，逐渐将地塞米松从０．９ｍｇ／ｄ增加至１．５ｍｇ／ｄ，但多次增殖期监测孕酮在１２．３７～１６．１５ｎｍｏｌ／Ｌ之间。内分泌科医生考虑患者调整皮质激素用量后ＡＣＴＨ＜１．１ｐｍｏｌ／Ｌ，Ｔ＜０．３４ｎｍｏｌ／Ｌ均提示药量过大，但孕酮一直偏高，需排除检测方法所致差异。故请实验室采用质谱法测量孕酮，结果质谱法检测孕酮值为２．５４～５．０９ｎｍｏｌ／Ｌ，同期血样化学发光法检测为１２．３７～２２．４２ｎｍｏｌ／Ｌ，提示化学发光法有物质干扰孕酮测定。此后将患者用药先调整至地塞米松０．７５ｍｇ／ｄ，后替换为氢化可的松２５ｍｇ／ｄ。２０２０年６月患者因人工周期后内膜厚度５．３ｍｍ，宫腔积液１．９ｍｍ再次取消移植，当天取内膜病理示：少许破碎的子宫内膜（增殖期），显慢性炎。给予患者阿奇霉素口服２周，治疗后入院行宫腹腔镜联合检查。术中见子宫下段浆膜下肌瘤３ｃｍ；通液见左侧输卵管通畅，右侧输卵管近端堵塞；宫腔镜检查见宫腔形态规则，内可见较多粘液，子宫内膜菲薄，子宫右侧壁苍白几乎无内膜覆盖。内膜取样病理示：少许破碎的增殖期子宫内膜。２０２０年１０月１７日再次开始人工周期（戊酸雌二醇１８ｍｇ／ｄ口服＋１７β雌二醇２ｍｇ／ｄ阴塞）共１８ｄ后内膜生长至７．５ｍｍ，黄体酮转化后内膜厚５．１ｍｍ，经与患者充分沟通后决定移植两枚Ｄ３卵裂期胚胎。目前患者宫内孕８周，超声提示宫内单胎，可见胎芽胎心。
