一例原发性肝脏淋巴瘤诊疗分析
一、病例资料
患者为33岁男性，主因"右上腹疼痛伴乏力、食欲不振1个月"就诊于当地医院，行彩色超声及CT均提示肝内占位性病变。后就诊于我院。
彩色超声示：肝脏15 cm×10 cm×16 cm巨大实性占位，占据肝脏整个S1段及部分S4、S8段，肝中静脉位于占位其中，明显挤压下腔静脉，致血液回流明显受阻；恶性占位可能。颈胸腹盆CT（图1A）示：肝右叶见不规则肿块影，大小约13 cm×15 cm，平扫边界模糊，密度欠均，CT值约48 Hu，+Ce三期扫描CT值分别约57、70、76 Hu，强化密度不均，门静脉右支受压，显示欠清，颈部、胸部、后腹膜及双髂区未见明显肿大淋巴结。实验室检查血常规及肝、肾功能大致正常，乳酸脱氢酶（LDH）847 U/L。消化道肿瘤标志物：组织多肽抗原（TPA）2.62 ng/ml，组织多肽特异性抗原（TPS）225.75 U/L，甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）均阴性。肝炎病毒检测阴性。彩色超声引导下肝穿刺活组织检查，病理结果符合B细胞NHL，倾向DLBCL。免疫组织化学示：Hepatocyte-，GPC-3-，CK19-，Ki-67约90%阳性，AE1/AE3-，CD3-，CD20+，CGA-，Syn-，Vimentin-（图2）。
骨髓形态学、流式细胞术及骨髓活组织检查均未见明显异常。诊断为（肝脏）NHL-弥漫大B细胞型，ⅠEXA期，年龄调整国际预后指数（aaIPI）评分1分。予以R-CHOP方案化疗1个周期，因经济原因改为CHOP-E方案化疗3个周期，CT示第二肝门区低密度肿大，约5.5 cm×4.8 cm，评估达部分缓解，继续予以CHOP-E方案化疗2个周期，PET-CT见第二肝门水平肝实质内低密度病变，约5.3 cm×4.8 cm×3.8 cm，无脱氧葡萄糖（FDG）摄取（图1B）；评估达完全缓解，继续予以CHOP-E方案化疗2个周期。治疗结束半年，患者定期复查CT，病灶几乎消失（图1C），至截稿时无病生存。
二、诊治难点及启示
诊治难点：（1）PHL临床表现无特异性，早期易误诊；（2）PHL的治疗；（3）利妥昔单抗及PET-CT的应用是否改变了放疗在早期伴大包块DLBCL中的地位。会诊后启示：（1）对于影像学考虑为PHL的肝脏弥漫性增大及肝占位的患者，应尽早行肝脏穿刺活组织检查明确诊断；（2）制定PHL治疗方案时应根据病理类型、病灶大小及分布选择最佳治疗方案；（3）利妥昔单抗时代对于早期伴大包块DLBCL患者是否放疗存在争议，但若PET-CT评估阴性则可考虑不给予放疗。
三、临床讨论
原发性肝脏淋巴瘤（PHL）极其罕见，占结外非霍奇金淋巴瘤（NHL）的0.4%，可发生于任何年龄，以中年男性患者多见，平均发病年龄为50岁。常见症状有上腹部不适、腹胀、腹痛、发热、消瘦、乏力、恶心等非特异性临床表现；肝功能常正常或轻度异常，主要是LDH和谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶升高；AFP和CEA常正常；B型超声下可见低回声病变或混合回声肿块，部分病例病变近乎为无回声。CT平扫可表现为单发或多发结节或肿块，呈低密度，多数边缘清楚，单发较大者可呈分叶状，多发结节呈类圆形，病变较大者可见中心坏死。PHL为乏血供肿瘤，增强后动脉期病灶无明显强化或轻度强化，坏死区无强化，门脉期、延迟期轻度强化或边缘强化，或双期均不强化，门脉期病灶轮廓显示最清楚。弥漫型PHL平扫肝脏体积增大，密度普遍减低，类似脂肪肝，增强CT无明确肿块或结节。Apicella等认为增强扫描肿瘤内部或边缘贯通连续的血管影，即"血管漂浮"征是本病的特征性表现。徐祖良等认为"血管漂浮"征的产生原因可能是结外淋巴瘤起源于脏器的间质，肿瘤跨越或沿脏器解剖结构生长，而肿瘤内原有的解剖结构残留。
PHL临床表现缺乏特异性，很难与肝脏其他良、恶性疾病鉴别，误诊率高，Yang等[5]回顾性分析了近8年来的9例PHL，均曾被误诊为AFP阴性肝癌，诊断周期平均为26.8 d。尽管如此，略显独特的影像学特征也为PHL与表现为肝内结节或肿块的其他常见及少见肿瘤与非肿瘤占位病变如原发性肝癌（HCC）、胆管细胞癌、肝转移癌、肝脓肿等病变提供了初筛的依据。鉴别诊断如下：（1）HCC大多数血供丰富，动态增强典型者病灶呈快进快出型强化，结节型假包膜出现率高，常伴有门静脉或肝静脉癌栓。（2）胆管细胞癌多见于肝左叶，常伴有邻近肝脏萎缩，肝内胆管扩张，增强动脉期病灶无明显强化，门静脉期及延迟期强化，PHL无上述特点。（3）肝脏转移瘤常有原发肿瘤病史，较常见的为胃肠道、肺和乳腺上皮来源的恶性肿瘤，病灶往往为多发结节灶，大小不一，散在分布，典型表现为"靶征"或"牛眼征" ，增强后呈厚壁环形强化，边界较清楚，结合病史较容易诊断。（4）肝脓肿患者临床症状明显，病程急，多有高热、白细胞升高。典型肝脓肿平扫表现为低密度，脓肿壁明显强化。
病理是诊断PHL的金标准，手术活检后组织为最佳，但手术创伤大、耗时长，且部分患者因瘤体巨大或呈弥漫性分布而不宜手术，对于此类患者，若影像学检查疑似PHL，可采用超声引导下穿刺活组织检查明确诊断。超声引导下的穿刺活组织检查是安全而有效的临床操作，准确率达85%，且通过细针穿刺活组织检查而诱发肿瘤转移率极低，为0.005%。本例患者CT表现为肝内单一巨大不规则肿块影，平扫边界模糊，密度欠均，轻度强化，无包膜，门静脉右支受压，隐约可见"血管漂浮"征，符合PHL影像学改变，后彩色超声引导下穿刺活组织检查获得病理明确诊断，使患者受益。
现推测PHL起源于肝内枯否细胞和恶性转化的淋巴细胞，有别于常见的全身淋巴瘤累及肝脏。PHL大体病理分型与肝脏常见肿瘤类似，大致可分为3型，（1）单发结节/肿块型；（2）多发结节型：肝内多发大小不等结节；（3）弥漫型或肝大型：病变无明确边界，无明确的结节或肿块。镜下可见瘤细胞呈结节状或弥漫性生长两种模式。在结节状生长模式中，瘤细胞呈破坏性生长，瘤组织内没有门脉管道结构。在弥漫性生长模式中，肝脏结构被保存下来，且可见瘤细胞浸润门脉结构，也可以沿着肝窦状隙扩展生长。HE染色可见瘤细胞呈圆形或类圆形，细胞质较丰富，核大不规则，核膜清楚并红染，异型明显，病理性核分裂明显，肝窦可有明显浸润，周围肝组织汇管区内也可见瘤细胞浸润。免疫组织化学染色无特异性。文献报道的PHL均为NHL，其中以DLBCL最为常见，约占75%，其次为T细胞PHL，占13%~30%。国内35例病例分析显示，DLBCL 19例，占54.3%；T细胞PHL 13例，占37.1%；结外黏膜相关组织边缘区淋巴瘤（MALT）3例，占8.6%。Lu等发现T细胞PHL影像学分型多为弥漫型，预后较B细胞淋巴瘤差，提出病理学分型与影像学分型存在相关性。
目前PHL尚无标准治疗方法。通常认为该病与其他部位的结外淋巴瘤治疗相似，应作为全身疾病来考虑。宜采用包括手术、化疗、放疗等在内的综合治疗模式。
（1）手术可切除病灶或减轻瘤负荷，减少淋巴瘤的致死性并发症，且可明确诊断，为术后化、放疗提供依据。对于瘤体小且局限的病灶，可选择手术切除；Lei报道了10例接受根治术的病例，平均生存期22个月，其中2例于术后2个月和8个月复发。为减少单纯手术治疗出现复发或转移，术后辅助化疗极有必要。Yang等的回顾性分析发现术后接受放疗组生存率远高于单纯手术组，经单变量分析发现术后接受化疗为影响生存的唯一预后因素。
（2）PHL是一种对化疗敏感的疾病，尤其是对于术前检查明确诊断为PHL或病灶巨大、弥漫、手术切除困难者可接受多药联合化疗。Page等回顾性分析了1974年至1995年在美国MD Anderson癌症中心接受治疗的24例PHL，采用标准CHOP方案或交替采用三种联合化疗方案治疗，总体缓解率为83.3%，5年无复发生存率为83.1%，所有最初治疗达缓解或部分缓解而后复发的病例仍保持对挽救性治疗的完全性反应。与Page等所观察到的PHL对化疗的良好反应相比，其他研究尚没有得出相似的结果。Lei报道了40例PHL接受联合化疗或单药治疗，平均生存期仅6个月，进一步分析发现，此组病例多为高风险病例和那些不具有弥漫性肝累及、肝外病变或高度恶性组织学亚型的宜手术病例，预后差，且所用的化疗药物并非是最佳的，常为单药、糖皮质类固醇激素单独使用。
（3）放疗在PHL中很少被采用，多为个案报道，如1例原发性肝黏膜相关性淋巴瘤患者单纯行局部放疗，总剂量4140 cGy，达完全缓解，随访6年未见复发。1例原发肝脏的DLBCL患者因合并高胆红素血症限制化疗，首先接受局部放疗使胆红素下降，避免爆发性肝坏死，之后接受6个周期R-CHOP方案联合化疗，PET-CT评估达完全缓解。对于病灶局限的原发性肝黏膜相关性淋巴瘤患者或不宜化疗的患者，行局部放疗可能是较好的治疗方法。本例为原发肝脏DLBCL，化疗敏感，且瘤体巨大不易放疗，故予以R-CHOP及类似方案化疗6个周期，PET-CT示局部仍有5.3 cm×4.8 cm×3.8 cm阴影，但无FDG摄取，评估为完全缓解。
利妥昔单抗前时代对于早期伴巨大包块的DLBCL患者推荐化疗后辅以局部放疗，可有效提高无病生存（DFS）及无失败生存（FFS）率。利妥昔单抗的介入使DLBCL患者的完全缓解率明显提高，达76%，10年总生存（OS）率高达43.5%，DFS率高达63%。利妥昔单抗时代对于早期伴巨大包块的DLBCL患者放疗的地位如何呢？Held等临床试验显示早期伴大包块DLBCL患者化疗联合局部放疗组的DFS虽优于单纯化疗组，但两组之间的无进展生存及OS差异无统计学意义，因此针对大包块患者是否需要接受放疗存在争议。2005年英国哥伦比亚癌症研究中心设计了前瞻性临床试验，研究PET-CT评估下放疗在早期DLBCL中的地位，结果显示PET-CT评估阴性仅接受化疗组的3年OS明显优于PET-CT评估阳性后接受放疗组，提示PET-CT评估阴性后不考虑局部放疗。故本例患者未予以局部放疗，继续巩固化疗2个周期，临床随访至截稿时仍无病生存。
