一例Kozlowski型脊椎干骺端发育不良病例分析
脊椎干骺端发育不良(spondylometaphysealdysplasia ，SMD) 是一种临床上十分罕见的骨骼发育异常疾病，发病率约为1/10万，依据其影像学表现和遗传方式不同分为多种亚型。男、女均可发病，多数在婴儿期表现正常，1~4 岁才开始显现症状，因此及早发现和准确诊断对于后期的治疗以及家庭遗传咨询具有重要意义。本文报道1 例Kozlowski型脊椎干骺端发育不良(SMDK)病例并回顾相关文献，以望提高临床对此病的认识。
临床资料
患儿，男，8 岁，因双膝关节畸形，伴弓背行走，于2014年4 月5 日来中国人民解放军海军总医院儿科就诊。2岁时发现患儿弓背行走，且出现“X”形腿，智力正常，无腿痛及背痛，未予特殊处理，后渐加重。父母非近亲结婚，均健康，家族中无类似患者。体格检查：身高119 cm(较同龄人偏矮) ，前额宽大，鼻梁低平，颈短，侏儒体型，跛行状态，腭弓高，轻度肋骨下端向内，心肺未见异常征象，肝脾未扪及，骨盆发育较小，四肢指趾短粗，重度X形腿，髋内翻畸形，膝外翻畸形，脊柱腰椎前凸，胸椎后凸，轻度侧弯，余未见阳性体征。智力测试、视频脑电图、肝脾超声、血尿遗传代谢、黏多糖酶学均未见异常。X 线检查：①双手掌骨近端、远端变尖，指骨干骺端扩张，掌骨、指骨明显短粗，双侧尺桡骨远端未见明显异常；②双侧胫腓骨干骺端扩张，结构紊乱，密度增高，且左侧胫骨远端干骺端内侧缘呈刺状突出，关节间隙未见狭窄；③胸骨密度不均，骨质钙化不均，可见斑点状密度增高影，诸椎体变扁，椎间隙增宽，椎弓根变长，侧位椎体变扁，前缘呈楔形改变。Sanger法基因检查：COL2A1未见异常，TRPV4、 NXX3-2杂合突变。基因测序峰图(见图1、2) 。骨代谢生化检查：N 端骨钙素、β-胶原降解产物升高，25-羟基维生素D3降低，Ⅰ型前端胶原N端肽正常。
讨论
SMD是一种选择性累及脊柱和长管状骨干骺端的罕见疾病，其中SMDK 更为罕见，发病率极低，约为0.1/10万。1967年首次发现并命名，一般认为是常染色体显性遗传病，但也存在基因零星突变或伴X染色体遗传所致。主要表现为发育迟缓，躯干短小，脊柱进行性弯曲畸形、椎体扁平呈楔形、干骺端发育异常以及骨化延迟。除以上典型症状外，偶见一些特殊临床表现，如伴有低钙尿高钙血症。
目前已证实SMD由多种基因突变所致，文献报道最多的为COL2A1基因或TRPV4基因突变，而GPX4基因突变所致SMD的报道较少。由COL2A1基因杂合突变所致骨骼发育不良的疾病统称Ⅱ型胶原病，这其中就包括SMD。国外关于COL2A1 基因杂合突变所致SMD相关的文献报道中，最新的一篇是由Matsubayashi等在2013年报道，患者属于阿尔及利亚型SMD，其COL2A1，2582G>T(Gly861Val)基因发生突变。阿尔及利亚型SMD是常染色体显性遗传，由Kozlowski在1988年首次报道，因该病发生在一个阿尔及利亚人的家庭，故后来也命名为阿尔及利亚型SMD。国内尚未见COL2A基因所致SMD的相关文献报道。仅有与SMD极为相似的先天性脊柱骨骺发育不良的报道。在对1 个先天性脊柱骨骺发育不良家系的研究中发现，COL2A1基因的1510G →A 突变是这一家系的致病原因。2013年发现先天性脊柱骨骺发育不良患者COL2A1基因新的错义突变c.2735G ＞Ap.G912D。因此，临床应该注意COL2A1基因突变的鉴别诊断。
在诊断SMD时，凡是临床可以致脊柱、胸廓畸形，干骺端发育异常的疾病都应该予以鉴别。①Ⅳ型黏多糖病(mucopolysaccharidosis，MPS)，常表现为椎体前缘变尖，长管骨干骺端肥大畸形并伴有骨骺缺血坏死样改变，掌骨近端、指骨远端变尖，尺桡骨远端干骺端倾斜呈角。患者角膜混浊，尿内可查出硫酸角质素条带。②维生素D 缺乏性佝偻病，骨骺正常，干骺端扩大呈杯口毛刷状改变，生化检查异常。③脊柱骨骺发育不良(spondy loepiphyseal dysplasia ，SED)，包括先天性和迟发性SED 。先天性SED 为常染色体显性遗传，生后即有症状，椎体较小呈鱼骨形，髂骨翼变短呈方形，坐骨切迹变小，近端长骨受累重，骨骺及干骺端变化较轻。迟发性SED 的遗传方式多样，椎体表现为普遍变扁，椎间隙后窄前宽，四肢大关节表现为关节粗大，股骨上端骨髓不规则，关节间隙变窄。④干骺端发育异常(metaphyseal dysplasia) ，表现为干骺端扩大，骨干弯曲变短，关节畸形，骨髓正常，脊柱一般不受到侵犯。
尽管通过临床特征、X线表现以及相关实验室检查对SMD可作出初步诊断，但很难准确将其归为具体亚型。本例患儿正是通过热点基因诊断筛查加之典型的临床特征，最终确诊为SMDK。令人遗憾的是，当前SMD尚无特效疗法，一般只能采取外科手术矫正畸形，且有研究表明越早期对患儿进行矫正干预治疗，效果会越好。希望随着医学技术的不断进步，会给SMD患者带来新的希望。
