难治性小细胞肺癌脑膜转移伴脑转移瘤病例分析
患者男性，44岁。因右肺小细胞肺癌放射治疗、药物化疗和预防性脑照射（PCI）后1年6个月，言语不利7天，于2015年8月13日入院。患者于2013年5月经我院胸部CT和支气管纤维镜活检确诊为右肺中央型小细胞肺癌，广泛期（侵犯上腔静脉，右肺动脉干，右锁骨上动脉，纵隔2、4、7区和右肺门淋巴结），2013年8月2日至10月12日予依托泊苷+顺铂化疗（EP方案），共治疗4个周期（具体剂量不详），根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）疗效评价为疾病稳定；2013年11月11日至12月20日行胸部放射治疗，照射剂量为2Gy/次共30次，总剂量60Gy，疗效评价为部分缓解；2014年1月20日至2月16日予以环磷酰胺联合伊立替康（CPT-11）化疗2个周期（具体剂量不详），疗效评价为疾病稳定；2014年2月17-28日行预防性脑照射治疗，照射剂量2.50Gy/次共10次，总剂量为25Gy；2014年5月14日至6月7日再次行依托泊苷+顺铂化疗，共2个周期（具体剂量不详），疗效评价为疾病稳定。
此后患者定期复查，无明显不适。脑转移首次放射治疗2015年8月6日即预防性脑照射后1年6个月，因突发言语不利伴记忆力减退，以及间断性头痛、头晕入院。体格检查：神志清楚，言语不清，表情淡漠，对答尚切题，KPS评分为70分。实验室检查：肿瘤标志物神经元特异性烯醇化酶（NSE）20.42ng/ml（0~16.30ng/ml），其余各项指标均于正常值范围。
影像学检查：头部MRI检查（2015年8月14日）显示，左侧颞叶和脑室系统弥漫性异常信号结节，体积较大者位于左侧颞叶，约4.40 cm×3.70 cm，考虑为多发性脑膜转移瘤伴脑转移瘤（图1）。
图1首次放射治疗前头部MRI检查所见（2015年8月14日）1a横断面增强T1WI显示，双侧侧脑室旁弥漫性脑膜转移灶，呈局部强化征象（箭头所示）1b横断面增强T1WI显示，左侧颞叶和第四脑室旁大体积脑转移灶，呈局部强化征象（箭头所示）
脊椎MRI未见明显转移征象。胸部CT显示原发肿瘤灶无进展。腹部、盆腔CT未见颅外转移灶。由于肿瘤弥漫性分布于脑室系统，无法通过手术切除，且经多个疗程药物化疗后颅内病变仍进展，因此转入放射治疗科行脑部病灶局部放射治疗。靶区勾画方案：大体肿瘤体积（GTV1）为左侧颞叶大病灶，内收2mm形成Boost1；GTV2为脑室旁可见病灶；临床靶体积（CTVbrain）为全脑，外放6mm形成计划靶体积（PTVbrain）。行螺旋断层放射治疗，照射剂量：95%GTV1为3.50Gy/次共10次，总剂量为35Gy；95%Boost1为4.50Gy/次共10次，总剂量为45Gy；95%GTV2为2.50Gy/次共10次，总剂量为25Gy；95%PTVbrain为2Gy/次共10次，总剂量为20Gy。并于放射治疗当日予以替莫唑胺口服同步化疗，剂量为75mg/（m2·d）。放射治疗10次后患者言语不利症状好转，头部MRI检查左侧颞叶和脑室旁大病灶明显缩小（图2）。
图2首次放射治疗后横断面增强T1WI显示，脑膜转移灶及左侧颞叶脑转移瘤体积明显缩小（箭头所示）
进一步按照体积缩小后的肿瘤范围重新勾画GTV1和GTV2，进行第2疗程放射治疗，其照射剂量为：95%P2-GTV1为4Gy/次共5次，总剂量20Gy；95%P2-GTV22Gy/次共5次，总剂量10Gy。由于头部MRI显示脑室系统脑膜弥漫性转移，高度怀疑脑脊液播散，遂于2015年9月15日即放射治疗第2疗程后即刻行腰椎穿刺术，脑脊液细胞学呈阳性，可见肿瘤细胞，并出现精神障碍、易怒等症状，但脊椎MRI未见明显转移征象。
根据MRI和脑脊液检查结果，以及临床病情变化，2015年9月15-28日采取甲氨蝶呤（10mg/次）联合地塞米松（5mg/次）鞘内注射化疗方案，2次/周，共治疗5次，之后患者精神行为逐渐改善，脑脊液细胞学检查（2015年9月24日）未见肿瘤细胞。2015年10月13日至2016年3月25日予CPT-11联合顺铂化疗6个周期（21天为一周期）。药物化疗期间间断复查头部MRI（2015年10月至2016年1月），可见脑膜转移灶和脑转移灶始终处于完全缓解状态（图3）。脑转移第2次放射治疗2016年4月13日即首次放射治疗后7个月，再次出现记忆力减退，行走不稳，伴乏力、嗜睡症状，急诊入院。
图3首次放射治疗后随访期间，横断面增强T1WI显示颅内肿瘤维持完全缓解状态3a治疗后1个月（2015年10月19日）3b治疗后2个月（2015年11月26日）3c治疗后4个月（2016年1月11日）
入院后2天肿瘤标志物检查（2016年4月15日）NSE12.10ng/ml，MRI显示侧脑室旁新发异常信号结节，考虑多发转移瘤，侧脑室、第三脑室和第四脑室室管膜增厚，考虑室管膜转移可能（图4）。
图4第2次放射治疗前（2016年4月15日）头部MRI检查所见4a 横断面增强T1WI显示，放射治疗范围内侧脑室旁再次出现多发脑膜转移灶（箭头所示） 4b 横断面增强T1WI显示，左侧颞叶和第四脑室旁病灶未复发
腰椎穿刺脑脊液检查（2016年4月20日）压力180mmH2O（1mmH2O=9.81×10-3kPa，80~180mmH2O），细胞学再次呈阳性，可见肿瘤细胞，考虑肿瘤复发。因患者此次入院中枢神经系统症状较严重，于2016年4月20日至5月13日行鞘内注射化疗8次（治疗方案同前），复查脑脊液（2016年5月6日）压力为100mmH2O，细胞学转阴性。
2016年4月26日予以口服替莫唑胺75mg/（m2·d），维持治疗1个月。2016年5月4日再次行脑部病灶局部放射治疗，勾画双侧侧脑室旁脑膜复发灶、右侧侧脑室旁新发病灶为GTV，照射剂量：95%GTV3.50Gy/次共13次，总剂量45.50Gy。复查头部MRI（2016年6月25日）可见侧脑室旁病灶基本消失，脑组织呈放射治疗后改变，室管膜增厚区较前缩小（图5）。此后患者转至当地医院定期复查并治疗，最终于2016年12月（确诊小细胞肺癌3年6个月、脑转移16个月后）死亡，死因为颅外病变进展，全身脏器功能衰竭，但脑部病变未进展。
图5 第2次放射治疗后（2016年6月25日）横断面增强T1WI显示侧脑室旁复发的肿瘤已完全缓解
