多中心骨巨细胞瘤伴肝肺转移病例分析-2
讨论
骨巨细胞瘤（GCTB）是一种常见的原发性骨肿瘤，其组织来源来尚不清楚，一般认为起源于骨髓内的间叶组织。其发病率约占亚洲原发骨肿瘤的20％，美国原发骨肿瘤的4％～5％。骨巨细胞瘤多为单发病灶，多中心骨巨细胞瘤极为罕见，其发病率不足1％。发生机制尚不明确，目前主要包括临近传播、医源性肿瘤细胞种植、良性转移、恶性转化和新生病灶等几种观点。
流行病学特点 典型单发骨巨细胞瘤一般发生于骨骼已成熟的个体，较少发生在骨骺闭合之前，其起源部位几乎都位于骨骺并逐渐侵及干骺端，而多中心骨巨细胞瘤可侵犯干骺端至骨干区域。单发骨巨细胞瘤好发年龄为20～40岁，女性发病率较男性略高，多中心骨巨细胞瘤男女发病率比约为1︰2，并且发病年龄相对年轻，Hoch等研究报道59％低于20岁，文献报道最小发病年龄为11岁，平均年龄21岁。本文患者今年29岁，骶尾部首发时为22岁，与文献报道差距不大。
与单发性骨巨细胞瘤类似，主要累及长骨，尤其是膝关节周围股骨远端和胫骨近端约占全身全部GCT的50％，多中心骨巨细胞瘤累及手足短管状骨的发病率达到4％，并可侵犯股骨大转子。多中心骨巨细胞瘤通常具有2或3个病灶，文献报道最多为10个病灶。本病例共有7处病灶，分别为左侧肱骨近段、左侧股骨近端、左侧胫骨近端、骶骨、右侧髂骨、右侧股骨远端和右侧胫骨近端。Stacy认为其每个肿瘤病灶独立发展而非单个病灶的多处转移而来，主要表现为同时性和异时性两类，前者指两处肿瘤同时或间隔6个月内发现，超过6个月检出则属异时性。本病例属于异时性骨巨细胞瘤。
组织学及行为学特点 2013年世界卫生组织对骨肿瘤进行重新分类时，将GCTB分为普通GCTB和恶性GCTB。目前认为骨巨细胞瘤主要由三种细胞构成：单核基质细胞、多核巨细胞和单核细胞。单核基质细胞是其肿瘤细胞，多核巨细胞是其特征性细胞，其形成机制、表型和功能特性均与破骨细胞类似。普通GCTB具有良性肿瘤的组织细胞学特征，但却有恶性肿瘤的生物学行为，包括局部侵袭和远处转移。本比例病理检查为侵袭性骨巨细胞瘤，与前次病理回报一致。骨巨细胞瘤对骨质有很大的溶蚀破坏作用，可穿透骨皮质形成较大的软组织包块，但极少有反应性新骨形成及自愈倾向。1％～2％的骨巨细胞瘤患者组织学无恶变即可发生远处转移（主要是肺转移），而多中心骨巨细胞瘤的肺转移率可达2％～5％，可能与手术操作造成肿瘤细胞通过血管种植有关。因此其肺转移病灶恶性程度不及其他恶性肿瘤，大多为惰性且较稳定，即所谓良性转移。其他部位转移极其罕见，北京积水潭曾报道1例腹膜后转移病例。查阅相关文献未见于类似本例的双肺及肝脏转移患者，仅见1例与本文类似合并副神经节瘤患者。
诊断标准 骨巨细胞瘤的诊断依据临床、影像学和病理三结合的原则，依据单独一项标准不可诊断为骨巨细胞瘤。多中心骨巨细胞瘤临床、影像学及病理特点均与单发性骨巨细胞瘤无异。有学者认为多中心骨巨细胞瘤应当是排除性诊断，排除多发骨髓瘤、转移性肿瘤、原发血管瘤及甲状旁腺功能亢进棕色瘤等后方能成立，并且需获病理证实。
治疗方法 骨巨细胞瘤的治疗目标是彻底切除肿瘤，防止复发并保留关节的功能。手术是其首选方法，多中心骨巨细胞瘤具有较高的局部侵袭性和局部复发率，相应病理性骨折风险也有所增高，因此手术方式的选择至关重要，主要包括囊内刮除术、扩大切除术和截肢术等。单纯囊内刮除的骨巨细胞瘤患者局部复发率较高，文献报道复发率28．5％，低于单发骨巨细胞瘤的35％，但手足短管状骨受累的患者复发率有所增加。在辅助以灭活处理如高速磨钻等方法，或者使用扩大切除术后患者局部复发率可获明显降低，因此可认为骨巨细胞瘤复发率主要与手术操作有关。囊内刮除术后重建方案主要分为两类：一是充填性植骨，主要目的是促进瘤区生长，如颗粒性异体骨或人工骨；二是结构性支撑植骨，内固定或不用内固定，主要目的是增强瘤区稳定性，如骨水泥或游离腓骨支撑等，以恢复肢体功能。广泛切除术后复发率低于囊内刮除术，重建方法的选择主要有肿瘤假体置换及异体骨联合假体置换等。
术后的局部复发率与手术操作过程息息相关，刮除越仔细，其复发率会下降越显著。Enneking等在研究骨肿瘤手术分类时发现，Campanacci分级系统和Enneking分类系统均对预测良性肿瘤的局部侵袭性行为有一定价值，但对手术方法的选择及术后复发率的预测作用有限。胡永成等提出按照是否伴发病理性骨折、骨皮质是否被破坏、肿瘤体积测量、关节面破坏面积百分比、肿瘤与关节面的距离等5项评价指标，每项指标分2～3级不等，满分12分，称为HC骨巨细胞瘤评分系统。在9分以上者均采用假体置换术，6分以下者仅采用充填性植骨，6～8分者采用结构性支撑植骨，获得良好临床应用效果，可为临床医生术式的选择提供参考。
除此之外，仍有多种非手术治疗方案可供选择。与破骨细胞类似，单核基质细胞及多核巨细胞可表达核因子kB受体活化因子配体（RANKL）。。狄诺塞麦是一种人工合成的单克隆抗体，可与RANKL结合进而抑制其介导的骨质破坏，用于复发性或无法手术的骨巨细胞瘤等。有学者对无法手术的髂骨骨巨细胞瘤行选择性动脉栓塞，可明显缓解患者疼痛、抑制血管生成和缩小肿瘤体积，为进一步手术治疗奠定基础。虽然骨巨细胞瘤对放化疗不敏感，且放疗有使其恶化趋势，但在无法施行手术患者，局部放疗不失为一种有效的补充手段。
总之，多中心骨巨细胞瘤作为骨巨细胞瘤的一种特殊案例，非常罕见。其临床特点和影像学特点均与单发骨巨细胞瘤类似，且都需获得病理学证据。不同的是，其局部侵袭性、复发率和远处转移率相对较高，严重影响患者生活质量，给患者造成严重的心理负担，对临床医生术式的选择及操作带来严峻的挑战。需要特别注意的是，对较年轻的女性及骨骼未发育成熟的患者，一旦检出骨巨细胞瘤，应定期随访严密观察，仔细排除多中心骨巨细胞瘤的可能性。
