结节性硬化的诊断及相关药物难治性癫痫的手术治疗-1
结节性硬化（tuberous sclerosis complex）是一种累及多个系统的常染色体显性遗传病，在中枢神经系统可引起难治性癫痫和神经认知功能损害，对患者的生活质量造成极大的影响。广东三九脑科医院癫痫中心2015年4月—2018年7月手术治疗10例结节性硬化合并药物难治性癫痫的患者。本研究对这10例患者的临床资料进行回顾性分析，并复习相关文献；以探讨结节性硬化的临床特点、诊断及对相关药物难治性癫痫的手术治疗方式和预后。
1.临床资料
1.1一般资料
本组患者中，男性7例，女性3例，年龄2.5～29岁，平均12岁；病程1～23年，平均6年8个月。均经正规抗癫痫药物治疗，2例患者加用免疫抑制剂（西可莫司）治疗，1例患者加用生酮饮食治疗，效果均不佳。
1.2临床表现
均表现为多系统异常改变。其中中枢神经系统及皮肤损害表现者7例，中枢神经系统、皮肤及肾脏损害者1例，中枢神经系统、皮肤及心脏损害者1例，中枢神经系统、皮肤、肾脏及心脏均损害者1例。累及中枢神经系统者均表现为药物难治性癫痫，出现多种发作形式。
1.3脑电图检查
所有患者均行视频脑电图检查捕捉到3次以上的惯常发作。对需进行立体脑电图电极植入的患者，还要在电极植入后捕捉更多次惯常发作，以利定位。脑电图表现为一侧大脑半球局灶性或多灶性棘-慢波，也可表现为双侧大脑半球多灶性棘-慢波，甚至全面性棘-慢波。
1.4影像学检查
10例患者均行头颅MRI平扫加增强扫描。头颅MRI表现为，双侧皮层及皮层下、室管膜下长T1、长T2的不规则结节状异常信号灶，T2FAIR可见局灶高信号；增强扫描无强化，局部脑回可略显肥厚，结节周边皮层灰白质交界较模糊。头部CT示，7例患者脑部有不同数量钙化灶，3例患者无钙化表现。10例患者均行18F-FGDPET检查，均显示较病灶范围稍扩大的低代谢区。
1.5基因检查
1例患者基因检查为TSC2基因突变，其余患者均未行基因检查。1.6手术治疗及预后7例患者在无创Ⅰ期评估后，行术中皮层电极监测下病灶加致痫灶切除术；3例患者通过SEEG监测明确致痫灶范围后，再行开颅病灶加致痫灶切除手术。术后，所有患者均未出现神经功能障碍、颅内感染、血肿等手术并发症；均常规服用抗癫痫药物。经过3个月～3.5年的随访，癫痫控制的效果，9例患者达到EngleⅠ级，1例患者为EngleⅢ级。
2.讨论
结节性硬化是一种常染色体显性遗传病，于1862年首次被报道。结节性硬化可以累及多个脏器，引起多系统功能损害，如：皮肤、大脑、肾脏、肺、心脏等。有超过90%的患者会出现明显的中枢神经系统病变，最早在1880年就有报道；其主要表现为皮层及皮层下结节、室管膜下结节、室管膜下巨细胞星型细胞瘤等。结节性硬化的发病率为6.8/100000～12.4/100000，而在新生儿中的发病率则达到17.2/100000，没有性别及种族的差异。
结节性硬化的病因考虑为9号染色体上的TSC1基因，或16号染色体上的TSC2基因突变所引起；而这两个基因分别编码不同的蛋白合成，从而表现出不同的临床表型。相对来说，TSC2基因突变有着更为严重的后果，如早期出现癫痫，更为严重的智能障碍，更容易出现结节病变。由于结节性硬化个体之间的临床表现差异巨大，诊断有一定挑战性。
2012年在美国华盛顿，由来自14个国家的79名专家制定了结节性硬化诊断的专家共识。（1）基因诊断标准：正常组织DNA检查确定有TSC1或TSC2基因突变即可确诊结节性硬化；必须注意的是10%～25%的结节性硬化患者通过常规基因检查不能确证；因此，结果正常不能排除诊断。（2）临床诊断标准：主要特征：①3个或3个以上直径大于5mm的色素脱失斑（图1）；②3个或3个以上的血管纤维瘤（图2）或额部纤维结节；③2个或2个以上指甲周围纤维瘤（图3）；④鲨革斑；⑤视网膜多发错构瘤；⑥皮质发育不良（图4）；⑦室管膜下小瘤（图5）；⑧室管膜下巨细胞星型细胞瘤；⑨心脏横纹肌瘤；⑩淋巴管平滑肌增多症；瑏瑡2个或2个以上的血管肌脂瘤；次要特征：①皮肤“斑驳样”改变；②3个或3个以上的牙釉质小凹；③2个或2个以上的口腔纤维瘤（图6）；④视网膜色素脱失斑；⑤肾多发囊肿；⑥非肾性错构瘤。有2个主要特征或一个主要特征加两个次要特征可确诊；具备1个主要特征或两个及以上次要特征则疑似。
结节性硬化累及中枢神经系统时，80%～90%的患者会表现为癫痫发作，50%的患者出现认知功能损害，超过40%的患者出现孤独症表现。而且这种癫痫发作往往是进展性的，大约2/3的患者在1岁以内发病，其中1/3的患者表现为婴儿痉挛症，60%的患者为药物难治性癫痫。相应的，如果癫痫发作控制不理想，会出现明显的认知功能损害及心理疾病。
