成人线状IgA大疱性皮病病例分析
线状IgA大疱性皮病(linearIgAbullousdermatosis，LABD)是罕见的自身免疫性表皮下大疱病，以基底膜带IgA线状沉积为典型特点;包括慢性儿童大疱性皮病及成人型线状IgA大疱性皮病(adultlinearIgAbullousdermatosis，ALABD)两类，后者相比于前者除典型环形红斑和水疱外，还有多种非典型表现。为进一步了解成人线状IgA大疱性皮病(ALABD)的临床特点，本文对4例本院经治的ALABD病例及15例国内文献病例进行分析，结果报告如下。
1资料与方法
报告2008年1月－2016年5月本科诊治的4例ALABD，并回顾性分析国内文献报道的ALABD病例资料。以“线状IgA大疱性皮病”等为关键词检索CNKI、万方数据库2000年1月－2016年5月已报道的ALABD病例，取其中诊断确切且临床资料齐全者，提取其年龄、病程、皮损特点、组织病理及免疫荧光结果、诊疗方案及转归等病例资料进行分析。
2结果
2.1病例报告
例1女，29岁。全身散在分布红斑和水疱4月余。4个月前，无明显诱因患者双上肢出现黄豆至蚕豆大红斑，无疼痛和瘙痒，未诊治。后头面部出现蚕豆至鸡蛋大肿胀性包块，逐渐累及全身正常皮肤，躯干及四肢散在分布黄豆至
花生大暗红斑及丘疹，上覆少量鳞屑，其间可见黄豆大水疱，疱壁紧张，疱液清亮，无明显融合现象，部分水疱呈环状排列，伴疼痛，破溃后浅糜烂面及痂皮形成，未见完整水疱，口腔黏膜未见明显溃疡。当地医院予强的松、雷公藤等治疗，症状缓解，但反复发作。患者既往有轻度贫血、神经衰弱、慢性胃炎、肾炎病史，无食物、药物过敏史。胸部皮损组织病理示:表皮局部与真皮分离，部分缺失，见少量坏死、渗出物，其下方真皮乳头轮廓可见，血管周围少量淋巴细胞浸润，见表皮下水疱形成(图1)。直接免疫荧光(DIF)示:基底膜处线状IgA，IgG，C3沉积。
例2女，51岁。全身散在分布点状、环状或半环状的红斑和丘疹，及绿豆至黄豆大水疱1年余。约1年前，无明显诱因患者双下肢出现散在分布的杏仁大红斑，搔抓后见绿豆至黄豆大水疱，疱壁紧张，疱液清亮，无明显融合现象，尼氏征阴性，后逐渐扩展至全身，腰背部皮损面积较大，中央留有色素沉着，水疱破裂后留有糜烂面，伴结痂。当地医院予氯雷他定等治疗后好转，但病情反复发作。患者患糖尿病8年。背部皮损组织病理示:表皮网篮状角化过度，棘细胞间轻度水肿，真皮浅层血管周围少量淋巴细胞及少数嗜酸性细胞浸润，表皮下裂隙形成(图2)。DIF示:基底膜带IgA和C3呈线状沉积。
例3男，40岁。全身散在分布水疱2年，加重3个月。约2年前，患者肩部受压后外观正常的皮肤上出现散在分布的数个黄豆至鹌鹑蛋大水疱，疱壁紧张，疱液清亮，易破溃，伴瘙痒，破溃后形成结痂并逐渐好转，未予诊治。后臀部反复出现散在分布的黄豆至鹌鹑蛋大水疱，瘙痒剧烈，尼氏征阴性，周围可见较多结痂。耳后皮损组织病理示:表皮增厚，表皮下疱形成，真皮浅层中性粒细胞及淋巴细胞等浸润(图3)。DIF示:基底膜带IgA和C3呈颗粒状沉积。
例4男，25岁。全身红斑并水疱8月余。约8个月前，无明显诱因患者的头面及颈部皮肤瘙痒，搔抓后出现散在分布的针尖大水疱，疱壁紧张，疱液澄清，尼氏征阴性，疱壁破溃后见鲜红糜烂面，无明显渗出，上覆褐色痂皮，后腰部出现黄豆大类似水疱，界清，周围伴红晕，部分水疱破溃后也结有黄褐色痂皮，未诊治。腰部皮损组织病理示:表皮角化过度，表皮下水疱形成，疱内容纤维蛋白样渗出物及嗜酸性粒细胞、中性粒细胞，真皮乳头轮廓清晰，真皮浅层可见炎性细胞浸润(图4)。DIF示:基底膜带IgA呈线状沉积。
2.2结合既往文献病例分析
2.2.1一般资料
共纳入19例，男12例，女7例;本院4例(男2例，女2例)，文献病例15例(男10例，女5例)。2例合并系统性红斑狼疮，2例合并糖尿病，直肠癌术后发病者1例，合并寻常性银屑病、食管癌、Grave’s病各1例。2.2.2发病年龄和病程发病年龄18～81岁，平均(39.42±17.12)岁，其中男性平均为(37.75±16.37)岁，女性平均为(42.19±19.32)岁。以组距10岁对纳入的19例病例进行分组，发现患者以20～50岁居多(14例，占73.68%)。就诊时病程为10d～4年，平均(8.90±11.43)个月。
2.2.3临床表现特点
皮损以躯干、四肢受累多见，头、面、颈部、口腔亦可见受累。呈散在、泛发或弥漫性针尖至蚕豆大小红斑、丘疹、斑丘疹及水疱，伴程度不同瘙痒，偶伴疼痛，水疱以正常皮肤或红斑为基底，疱壁紧张，疱液清亮，部分疱液呈血性，水疱多无融合，部分呈半环状、环状分布，尼氏征阴性，但少数可见小水疱融合成大疱。部分水疱破裂后留有糜烂面，伴或不伴渗出，伴浆液性或血性痂皮形成，愈后部分可见局部瘢痕形成，伴或不伴色素沉着/减退。口腔受累可见两侧颊及上腭黏膜大小不等浅溃疡形成。头皮受累者可见束状发。
2.2.4皮损组织及免疫病理特征
16例可见表皮下水疱，3例见表皮下裂隙形成，疱液内见嗜酸性粒细胞者8例、中性粒细胞者7例。真皮乳头、浅层见中性粒细胞者10例，嗜酸性粒细胞者8例，淋巴细胞者6例。DIF:基底膜带均可见IgA线状沉积，其中8例合并C3沉积，3例合并IgG沉积，1例合并IgM沉积。6例行间接免疫荧光(IIF)示:抗表皮基底膜带抗体阳性者中IgA型2例、IgG型1例。2例行盐裂皮肤免疫荧光者均可见IgA，IgG沉积于真皮侧，其中1例可见C3呈双侧沉积。
2.2.5治疗及转归
8例给予甲泼尼龙24～120mg，静脉滴注，1次/d;8例给予氨苯砜50mg，1周后增量为100mg/d;2例给予雷公藤20mg口服，3次/d;2例给予硫唑嘌呤50mg口服，2次/d;1例给予环磷酰胺0.6g静脉滴注，隔周1次;1例给予甲氨蝶呤7.5mg口服，1次/周，后增量至12.5mg口服，1次/周;此外，抗组胺药、烟酰胺、白芍总苷、柳氮磺吡啶等亦有应用。所有病例给予药物治疗5d～2周后病情多可见控制，原有皮损日益好转，且无新发皮损。
图1表皮局部与真皮分离，部分缺失，见少量坏死、渗出物，其下方真皮乳头轮廓可见，血管周围少量淋巴细胞浸润，表皮下水疱形成(HE×100);图2表皮网篮状角化过度，棘细胞间轻度水肿，真皮浅层血管周围少量淋巴细胞及少数嗜酸性细胞浸润，表皮下裂隙形成(HE×100)
图3表皮下疱形成，真皮浅层中性粒细胞及淋巴细胞等浸润(HE×100);图4表皮角化过度，表皮下水疱形成，疱内容纤维蛋白样渗出物及嗜酸性粒细胞、中性粒细胞，真皮乳头轮廓清晰，真皮浅层可见炎性细胞浸润(HE×100)
3讨论
LABD病因不明，药物、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、感染及理化因素等均可诱发。药物常见抗生素(万古霉素)、非甾体类抗炎药、生物制剂、抗癫痫药等。转移性肾细胞癌、慢性淋巴细胞白血病、Hodgkin淋巴瘤、直肠癌、食管癌等多种恶性肿瘤也可诱发。此外系统性红斑狼疮、Grave’s病、银屑病、糖尿病、HPV感染、溃疡性结肠炎、紫外线、烫伤等诱发者亦有报道。
LABD发病机制不明，其主要抗原成分为LAD-1(BP180可溶胞外域)，IgA沉积层次的不同相应靶抗原亦有一定差异，沉积于半桥粒及透明板者为BP180，沉积于致密板者为BP180及LAD285，沉积于致密板及致密板下者为Ⅶ型胶原。
LABD呈双峰发病模式，儿童型好发于6个月～10岁，成人多发于60岁以后。本研究共纳入19例ALABD，男12例，女7例，平均发病年龄为(39.42±17.12)岁，且以20～50岁(14例，73.68%)多见，同国外既往研究结果不一致，或同本研究纳入病例有限有关。
ALABD皮损好发于躯干、四肢，头面颈部，口腔黏膜及会阴部亦可见受累，可见红斑、丘疹、丘疱疹、水疱、血疱等多形性皮损。水疱常呈环形、半环形发生于正常皮肤或红斑基础上，大小不等，疱壁紧张，疱液清亮或血性，水疱多无融合，极少数亦可融合成大疱，尼氏征阴性，较之儿童型周边带水疱的环形皮损相对少见。瘙痒轻重不一，偶伴疼痛。水疱破裂后见浅糜烂面，偶伴渗出，上可见浆液性、血性痂皮形成，愈后常伴瘢痕形成或色素沉着/减退。两侧颊、上腭等口腔黏膜及会阴部亦可受累，多呈大小不等糜烂或浅溃疡，鼻、咽、眼睛黏膜受累亦可见。合并谷胶过敏性肠病者少见，头皮受累者可见束状发，亦有荨麻疹样皮损报道。
组织病理常可见表皮下水疱或裂隙形成，疱液内可见中性、嗜酸性粒细胞，真皮乳头及真皮浅层可见中性淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润。DIF可见基底膜带IgA线状沉积，伴或不伴C3沉积，部分可伴IgG，IgM沉积。IIF＜50%可检测出循环型自身抗体，故阴性者不能排除LABD，本研究6例行此检查者中3例(IgA型2例、IgG型1例)可见自身抗体阳性，同既往研究基本一致。盐裂试验+IIF发现LABD存在透明板型、致密板下型及混合型3种IgA沉积模式，并以透明板型最常见。
LABD诊断需结合其皮损特点、组织病理，DIF、盐裂试验+IIF可鉴别其沉积模式。LABD需同疱疹样皮炎及大疱性类天疱疮等其他大疱性疾病鉴别，其中前者皮损呈对称分布，瘙痒明显且常合并谷胶敏感性肠病，IgA于真皮乳头呈颗粒状沉积;后者为IgG于基底膜带呈线状沉积而非IgA。LABD病程慢性，部分可自行缓解，预后良好，治疗以控制、改善症状为原则。轻症者仅外用糖皮质激素制剂，并给予积极对症支持治疗即可。重症者，治疗首选氨苯砜。氨苯砜治疗每天自25～50mg开始，缓慢加量至每天100～150mg，加量过快可出现溶血性贫血、氨苯砜综合征等不良反应。重型病例可依病情同时加用0.5～2.0mg/(kg·d)糖皮质激素应用，磺胺嘧啶、磺胺甲氧哒嗪亦可选用。此外，硫唑嘌呤、环孢素、雷公藤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、烟酰胺、白芍总苷、柳氮磺吡啶、四环素、青霉素、红霉素、烟酰胺、秋水仙碱、抗组胺药等亦可考虑应用。
