一例肉芽肿性多血管炎合并颅内动脉瘤病例分析
1.病历摘要
男，67岁，因“左侧头痛3个月余，左耳鸣伴听力下降2个月余，左眼视力下降2周”入本院肿瘤科。病人2016年5月出现左侧头痛，在当地按照“鼻炎”治疗，1个月后出现左侧耳鸣，伴左侧听力下降，在外院行经鼻内镜手术，内镜见：鼻咽左侧壁黏膜稍增厚，病理提示：鼻咽黏膜慢性炎症，术后予止痛治疗。2016年8月中旬出现左侧上睑下垂伴左眼视力、听力渐进性下降，外院MRI：左侧上颌窦、筛窦及乳突炎症，鼻咽顶部片状异常信号增高影，病灶侵犯斜坡、颅底周围肌群，考虑鼻咽癌可能。
病人自发病以来体质量减轻7.5kg。查体：左侧上睑下垂，左眼视力丧失，左侧眼球固定，左眼瞳孔直径约5mm，直接对光反射消失，间接光反射迟钝；右眼视力正常，右眼瞳孔直径约3mm，直接对光反射正常，间接对光反射消失。本院再行“鼻咽黏膜活检”，病理示：黏膜显慢性炎。
术前检验：腰椎穿刺压力75mmH2O，性质：细胞学呈淋巴-单核细胞反应型。抗核抗体（-），血沉：52mm/h（正常参考值0~28mm/h），C-反应蛋白：26.6mg/L（正常参考值0~6mg/L）。头颅MRI示鼻咽顶后部等T1、长T2信号，向前、向上侵犯左侧海绵窦区、左侧视神经管，增强后见明显斑片状强化。手术行左侧翼点入路病变活检术。术后复查病变部分切除。
病理结果：左蝶骨嵴占位，镜下见骨小梁间纤维组织增生活跃；病变硬脑膜组织显急性及慢性肉芽肿性炎症改变。诊断为肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）。
术后给予激素、人免疫球蛋白、环磷酰胺治疗，左侧头痛症状明显改善，左侧听力恢复正常。治疗4周后病变体积变小。在药物治疗过程中，病人突然出现剧烈头痛，后意识状态转为嗜睡状，复查头颅CT提示蛛网膜下腔出血，颅内动脉瘤破裂可能性大。
图1 GPA合并颅内动脉瘤。1A鼻咽左侧壁黏膜稍增厚1B鼻咽黏膜慢性炎，伴淋巴细胞增生及淋巴滤泡形成（苏木精-伊红染色×100）1C鼻黏膜病理：黏膜呈慢性炎症，固有层淋巴细胞增生伴淋巴滤泡形成，其间散在少量异形细胞，CK（－），CD68（+）（苏木精-伊红染色×100）1D、1E头颅MRI示：鼻咽顶后部等T1长T2信号，向前、向上侵犯左侧海绵窦区、左侧视神经管，增强后见明显斑片状强化1F、1G术后MRI复查：病变部分切除1H病理左蝶骨嵴占位，镜下见骨小梁间纤维组织增生活跃；病变硬脑膜组织显急性及慢性肉芽肿性炎症改变（苏木精-伊红染色×40）1I头颅CT示：蛛网膜下腔出血
2.讨论
2011年美国风湿病学会、美国肾脏病学会及欧洲风湿病学会联合将“韦格纳肉芽肿”以人名命名的疾病名称更新为“肉芽肿性多血管炎”（granulomatosis with polyangiitis，GPA）。GPA发病机制与中性粒细胞表面致敏细胞因子（如PR3等）糖蛋白表达有关，PR3-ANCA与此抗原联合，激活中性粒细胞，通过释放超氧化物、细胞溶解酶、促炎因子，使血管内皮细胞产生毒性作用。肉芽肿、局灶性坏死及血管炎是典型的病理三联征，早期阶段为微脓肿形成，主要以中性粒细胞浸润、坏死为突出表现，之后继发多核巨细胞浸润，形成非典型肉芽肿性炎性反应，并进一步导致自身免疫介导的血管炎。
GPA多为小血管炎，同时并发动脉瘤病例罕见。当血管炎性细胞浸润引起动脉壁变性，进而发展为血管内、外弹力层破坏和纤维素样坏死，导致血管壁张力减弱，使动脉管壁扩张，最终形成动脉瘤。
GPA可有多系统或器官受累，并可出现相应多种临床症状，因此，本病极易误诊。本研究病例以神经系统损害为首发症状，在外院治疗3个月余，在鼻窦手术后被误诊为鼻窦炎，入本院后先初步诊断鼻窦癌，相继在4个科室住院，最终才确诊GPA并得到全面有效治疗，但最终因突发蛛网膜下腔出血而死亡，说明GPA累及神经系统的病情复杂性及其合并颅内血管病变的低发病率，也表明临床医生对该病认识仍不足。对侵犯神经系统的GPA，认识及早期诊断是诊治基础。
GPA侵犯神经系统机制为原发肉芽肿性血管炎，或耳、鼻、咽腔等颅外炎症浸润侵犯脑及脑神经。大部分中枢神经系统受累病人临床表现为严重头痛、癫疒间发作、意识障碍、视力丧失、听力障碍、脑卒中和垂体性尿崩症等，也可出现以多组脑神经损害；肉芽肿侵犯鞍区、斜坡等颅底结构，可引起眶尖综合征和海绵窦综合征等。肥厚性硬脑膜炎是GPA侵犯中枢神经系统的最常见影像学表现，硬脑膜受累在中枢神经系统受累的GPA中占50%。YOKOSEKI等报道81%GPA病例有肥厚性硬脑膜炎表现，DELUNA等报道46%GPA病例存在肥厚性硬脑膜炎。
头颅MRI可见硬脑膜（包括大脑镰、小脑幕）增厚且明显强化，病理活检见肉芽肿性炎症伴组织坏死。GPA侵犯中枢神经系统还有脑梗死、广泛白质病变、脑垂体病变及自发性颅内出血等表现。GPA早期诊断主要依据典型多系统受损的临床表现、坏死性肉芽肿性炎症及小血管炎的组织病理学依据，辅助血清ANCA检验，以及排除感染、肿瘤等疾病。
综上所述：自发性蛛网膜下腔出血是GPA最严重并发症之一，在早期诊断GPA后需尽快完善头颅DSA，检查是否存在颅内动脉瘤，并予相应内外科联合治疗。神经系统受损是活动期GPA的罕见首发症状，提高认识、早期诊断和及时治疗是阻止疾病进展和减少永久性神经损害的关键。若临床表现、ANCA结果、MRI异常和颅外组织病理学证据不能肯定或排除GPA，需行硬脑膜活检明确诊断。
