H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤病例分析
患者男性，37岁，3个月前无明显诱因自觉右侧面部麻木，右侧舌头偶感麻木，饮水有呛咳，无刺痛感，无头晕头痛。既往体健，无家族病史。体检：血压160/100mmHg，浅感觉减退，神清语利，双瞳等大，对光反射灵敏，面纹对称，伸舌居中，颈软、无抵抗，四肢肌力、肌张力正常，病理征（－）。
术前头颅核磁平扫及增强扫描（图1）：脑干（桥脑至延髓颈髓水平）不规则肿大，并向右侧桥小脑脚延伸，T1WI呈低信号，T2WI以及T2-FLAIR呈高信号，DWI呈低等信号，病变包绕基底动脉及左侧椎动脉，增强扫描未见强化，病变信号均匀，周围脑实质未见水肿，第四脑室及小脑蚓部受压改变；大脑皮层下及双侧半卵圆中心可见多发点片状T2WI高信号，部分病灶FLAIR呈高信号，幕上脑室形态尚可，脑沟、脑池未见明显增宽加深，中线结构居中。脑干形态及信号异常，考虑脑内肿瘤性病变，以低级别胶质瘤伴包绕基底动脉可能性大；脑内少量缺血灶。
图1 术前核磁增强扫描：脑干不规则肿大，增强扫描未见强化，小脑蚓部受压改变
行颅内肿瘤活检术，手术顺利，术后生命体征平稳，无明显特殊不适。考虑患者手术风险大，有生命风险，建议患者行放、化疗。术后1个月、6个月分别入院行放、化疗。治疗后头部核磁增强扫描（图2）：脑干占位异常信号范围较前明显缩小；脑内少量缺血灶；第四脑室及小脑蚓部受压较前期明显改善。
图2 放化疗后核磁增强扫描：脑干占位异常信号范围较前明显缩小，小脑蚓部受压较前期明显改善
病理检查眼观：不规则灰白色组织数块，总体积1.0 cm×0.6 cm×0.5 cm，质软。组织全部取材。镜检：送检少量穿刺脑组织，肿瘤细胞弥漫浸润性生长，轻度异型（图3），核圆形、可见少量分裂象，背景多为神经纤维样结构，神经髓鞘部分保留，部分松解及脱失，见少量吞噬细胞，偶见残存神经元，形态符合弥漫性星形细胞瘤。免疫表型：H3K27M（+）（图4），ATRX（缺失），Olig2、vimentin和S-100均（+），GFAP（部分+），NeuN（神经元+），Syn（神经毡+），NF（神经纤维+），MBP（髓鞘+），PMP22（髓鞘+），CD68（少数+），CD34（血管+），p53、IDHR132H和EMA均（－），Ki-67增殖指数为15%。
图3 瘤细胞弥漫浸润性生长，轻度异型；图4 瘤细胞呈H3K27M核阳性，EnVision法
病理诊断：（脑干）立体定向活检：结合影像学及免疫组化标记H3K27M呈阳性，倾向于H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤，WHOⅣ级。建议必要时行H3基因测序以明确基因型。
讨论
WHO（2016）中枢神经系统肿瘤分类在弥漫星形细胞和少突胶质细胞肿瘤中新增H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤。H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤是伴有组蛋白H3K27M突变的浸润性生长的胶质瘤，常位于中线结构（脑干、丘脑和脊髓），少见第三脑室、下丘脑、松果体和小脑，可伴有软脑膜播散及周围脑组织浸润，类似大脑胶质瘤病症状。无明显性别差异，主要发生儿童，也可见于成人，中位年龄5～11岁，桥脑部位发生年龄较早，平均约7岁，丘脑部位发生年龄平均约11岁，脊髓部位多发生于成人。临床病程较短（1～2个月），常见颅压增高、多颅神经病、长束征，共济失调、运动减弱/偏瘫、步态失调。核磁检查通常T1低信号和T2高信号，对比增强后坏死或出血可显示，评测与周围血管、脑室及脑组织浸润的情况。
本例肿瘤位于脑干，患者年龄较既往文献中位年龄偏大，肿瘤生长较缓慢、临床症状略轻，影像学检查对确定肿瘤位置及大体性状提供了初步诊断。H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤组织形态较单一，瘤细胞体积较小，多呈星形细胞形态，也可见少突胶质细胞形态或大而多形细胞；核分裂象不是诊断的必需条件，小血管增生及坏死可见，也可缺乏核分裂象、小血管增生及坏死。
本例活检标本异型性轻、可见少量核分裂象，但小血管增生及坏死均未见，考虑受临床取材限制、不排除在大体肿瘤内存在。已报道的肿瘤组织学改变可伴有巨细胞、上皮样细胞和横纹肌样细胞、原始神经外胚层肿瘤样区域、神经毡样结构、毛细胞黏液样特征、室管膜样区、肉瘤样变、神经节细胞分化以及多形性黄色星形细胞瘤样区域。组织学分级在判断预后方面意义有限。
H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤多具有组蛋白编码基因H3F3A或HIST1H3B/C突变外，约50%病例TP53突变、15%病例ATRX突变。免疫组化表达H3K27M、Olig2、S-100，而GFAP表达不一。本例免疫组化标记H3K27M阳性，另外TP53无义突变及ATRX表达缺失。虽然本例未行基因检测，但固定组织标本的H3K27M的检测与基因型检测对诊断有一致性。H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤的细胞起源尚不清楚，Nestin、Olig2的表达提示可能来自脑干神经干细胞。虽然该肿瘤的组织学改变从低级到高级均可见，但生物学行为恶性（ICD-O：3），预后差，WHO分级为Ⅳ级，手术难以完整切除，即使常规放、化疗2年生存率仍小于10%。本例患者放、化疗后随访半年一般情况尚可、生命体征平稳，有待继续随诊。
综上所述，H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤的诊断需结合发生部位、病理形态及免疫表型特征，其中免疫组化标记H3K27M是确诊及与其它类型胶质瘤鉴别诊断的重要依据。
