凝血因子Ⅺ缺乏症产妇的剖宫产麻醉病例报告
凝血因子Ⅺ缺乏症是一种由凝血因子Ⅺ异常导致的遗传性出血性疾病，曾被称作血友病C。该病常伴有活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）延长。与其他血友病不同，凝血因子Ⅺ缺乏引起的出凝血功能异常一般较轻，很少发生自发性出血，患者往往在创伤或手术时发生明显异常的出血，具有一定的隐匿性和显著的危害性。患有凝血因子Ⅺ缺乏症的妊娠妇女，在分娩过程中极有可能发生严重的失血，危及产妇生命。此类产妇的剖宫产麻醉国内外报道均较少，临床对其围产期麻醉管理的经验不足。本研究总结了2例凝血因子Ⅺ缺乏症产妇的剖宫产麻醉管理，现报告如下。
1.病例资料
1.1 病例1
患者女性，32岁，65kg，因“G2P1孕38+4周，瘢痕子宫，发现凝血功能异常”入院。患者自然怀孕，孕期定期产检，孕37周时，在门诊查凝血功能，APTT值未测出，3d后复查APTT为49.1s。于孕38+4周复查APTT为77.6s，进一步查凝血因子发现，凝血因子Ⅺ为39.3%，其余在正常范围，考虑为凝血因子Ⅺ缺乏症。患者无淤斑、淤点及齿龈出血等自发性出血史，无阴道流血。患者6年前有剖宫产史，手术麻醉顺利，无异常出血。平素月经量正常，否认家族性遗传病史。
患者入院后，予静脉滴注400mL新鲜冰冻血浆（FFP），3d后，复查APTT为38.3s，凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）等在正常范围，血小板计数为166×109/L。于入院第4天行择期剖宫产手术。患者入室后，常规监测，开放外周静脉，给予腰麻－硬膜外联合麻醉，穿刺顺利，蛛网膜下腔注入0.5%罗哌卡因2.5mL，置入硬膜外导管顺利，未见穿刺部位渗血。麻醉效果满意，行子宫下段剖宫产术，手术过程顺利，术中失血400mL。术后2h下肢可以自行活动，连续随访3d，下肢无感觉活动障碍。
1.2 病例2
患者女性，32岁，因G1P0孕38+4周来我院门诊产检，APTT为70.7s，立即收入院观察。抽血查凝血因子，显示凝血因子Ⅺ为1.2%。患者既往无外伤后出血不止病史，否认家族遗传史。入院后予静脉滴注FFP400mL/d。入院第3天，胎心有晚期减速征象，拟行急诊剖宫产终止妊娠。急查出凝血功能，显示APTT为39.9s，血小板及其他凝血指标未见异常。入手术室后，立即静脉滴注FFP200mL，随后于L3～4行腰麻，蛛网膜下腔注入0.5%罗哌卡因2.5mL。达到有效阻滞平面后，行子宫下段剖宫产。术中因子宫收缩乏力，给予缩宫素和卡贝缩宫素后，宫缩改善不明显，遂行双侧子宫动脉上行支结扎术+Blynch缝合。术中失血600mL。术后3h下肢恢复活动，连续随访3d，下肢无感觉活动障碍。两例新生儿无异常，两例产妇均于术后第5天出院，随访未发现出血并发症。
2.讨论
凝血因子Ⅺ缺乏症在一般产妇中的发病率未见报道。一项针对54例东欧犹太孕妇的单中心调查显示，7例孕妇合并有凝血因子Ⅺ缺乏，发病率高达13%。凝血因子Ⅺ缺乏可能使孕产妇于分娩过程中或分娩后大量失血。最新研究发现，合并有凝血因子Ⅺ缺乏症的产妇产后出血发生率在经阴道分娩的产妇中为18%，在剖宫产产妇中为21%，均显著高于一般产妇。因此，评估凝血因子Ⅺ缺乏症产妇的出血风险，做好相应的预防和处理工作，选择合适的麻醉或镇痛方式，是麻醉医师应特别关注的内容。凝血因子Ⅺ在血液中通常以酶原形式存在，激活后生成活化的凝血因子Ⅺ（Ⅺa）。传统的凝血瀑布学说认为，Ⅺa是内源性凝血途径的成分之一，在Ca2+的存在下能活化凝血因子Ⅸ，促进凝血过程的发生；修正的凝血瀑布学说认为，凝血因子Ⅺ的主要作用是在血凝块形成后促进凝血酶的持续生成，并有间接抑制纤溶的作用，从而稳定已经形成的凝血块。
通常怀孕本身不会影响Ⅺ因子的数量。凝血因子Ⅺ缺乏程度与出血程度可能不相关，即使是同样浓度的凝血因子Ⅺ，不同患者之间出血程度也各不相同，可能还与基因型（纯合子或杂合子）有关。因此很难预测该类患者的出血情况。目前认为，既往有出血史的凝血因子Ⅺ缺乏症患者，在手术中或妊娠分娩时，更易发生失血。Chi等分析了30例凝血因子Ⅺ缺乏症的妊娠妇女，发现在7例严重痔上黏膜钉合术（PPH）患者中，4例有出血病史。因此，麻醉医师应仔细询问出血病史，有无合并其他凝血因子缺乏，同时考虑拟手术部位是否为易出血（如口、鼻腔等）后，进行综合判断。
本研究中2例患者既往无手术或外伤后出血史，但由于孕期凝血与纤溶系统均有改变。因此，凝血因子Ⅺ缺乏对孕产妇的确切影响仍不确切。分娩前是否需要预防性治疗，目前尚存一定争议。Wiewel-Verschueren等分析了12项研究，其中仅6项给予凝血因子Ⅺ缺乏产妇进行预防性治疗，未行治疗的患者未见大量失血的报道。目前尚缺少相关的指南和共识指导对此类患者的处理，需要对不同患者进行个体化评估。对于有出血病史，凝血因子Ⅺ活性低于15%，或浓度＜200U/L者，主张积极进行预防性治疗。Reuveni等回顾分析了74例（1996—2011年）凝血因子Ⅺ缺乏症孕产妇的麻醉管理，其中43例为严重凝血因子Ⅺ缺乏（＜30%），此类产妇大都接受了预防性治疗。
对于此类产妇，常预防性静脉滴注FFP或凝血因子Ⅺ，也可使用抗纤溶药物（如氨甲环酸等）。对于使用何种血制品，要根据患者体内凝血因子Ⅺ缺乏的严重程度，如严重缺乏需要直接静脉滴注凝血因子Ⅺ，另外也需结合医院现有资源，如1例凝血因子Ⅺ严重缺乏症患者合并硬膜下血肿，由于病情紧急，没有凝血因子Ⅺ情况下输注了FFP，患者病情得到显著改善。凝血因子Ⅺ的半衰期平均为52h，输注有血栓发生的风险；而FFP半衰期为10～60h，输注则有容量超负荷以及疾病传播等可能。一般FFP输注剂量为20mL/kg，但产妇在孕期循环血容量增加，一次输入该剂量的FFP可能加重循环负担。
本研究中2例患者术前静脉滴注FFP400mL/d，输注3d。病例2为急诊手术，在麻醉开始前又予紧急静脉滴注FFP200mL，目的是进一步提高循环血液中凝血因子Ⅺ的浓度，减少手术出血。2例患者术后复查APTT，显示APTT得到改善，因此选择椎管内麻醉。有研究认为，当APTT达到正常范围时，血中的凝血因子Ⅺ水平一般提高25%～30%，满足手术时的凝血要求。对于有凝血功能障碍，尤其凝血因子Ⅺ严重缺乏症的患者，禁忌椎管内麻醉，主要为防止发生椎管内血肿，导致脊髓压迫。
Singh等报道了13例凝血因子Ⅺ产妇，其中9例实施了椎管内麻醉（包括1例凝血因子Ⅺ缺乏活性为5%的产妇），9例患者在接受3个单位的FFP输注后施行硬膜外麻醉，所有患者均无并发症发生。Wiewel-Verschueren等的系统回顾中，有5项研究中的产妇在分娩时采用了椎管内镇痛或麻醉，这些产妇也无并发症的出现。目前也还未见凝血因子Ⅺ缺乏症产妇由于使用椎管内麻醉发生硬膜外血肿、截瘫等不良事件的报道。因此，对于接受预防性治疗的患者，凝血功能改善后依然可以考虑椎管内麻醉。但对于凝血因子Ⅺ重度缺乏者以及有出血病史的患者，应选择全麻。
在必须使用椎管内麻醉时，需预防性输注浓缩的凝血因子Ⅺ而非FFP，因FFP中的凝血因子Ⅺ含量差异大。对不适于行椎管内分娩镇痛的产妇，可考虑行静脉镇痛。由于凝血因子Ⅺ缺乏症为遗传性疾病，需警惕新生儿罹患凝血因子Ⅺ缺乏的可能，故在自然分娩或剖宫产过程中，应特别注意防止新生儿损伤出血。本研究中2例新生儿未见出血等异常。目前认为产后3～5d是发生PPＨ的危险期。对于剖宫产手术，要特别注意伤口以及阴道的出血情况。术后继续静脉滴注FFP200mL/d，治疗2d，监测APTT等在正常范围，至未发生明显出血。
