儿童中枢神经细胞瘤伴血液生长激素异常改变病例分析
中枢神经细胞瘤（central neurocytoma，CNC）是中枢神经系统少见的肿瘤，属于神经元和混合性神经元-胶质瘤，WHOⅡ级，约占颅内肿瘤的0.1%～0.5%，好发年龄为20～40岁，儿童CNC非常罕见。CNC临床症状无特异性，主要症状包括幕上梗阻性脑积水，颅内压增高，头痛、头晕、恶心、视神经乳头水肿。激素异常十分罕见，现分析我科收治的1例中枢神经细胞瘤伴血液生长激素异常病例，报告如下。
1.临床资料
患者，男，13岁，因生长发育迟缓就诊，查体见发育迟滞，矮小，身高144 cm（同龄男童平均身高为159.5 cm，97%同龄儿童身高大于145 cm），未见第二性征发育，神经系统查体未见明显异常。实验室检查：生长激素激发试验（血液）0min为1.1ng/mL、30min为0.216ng/mL、60min为0.21ng/mL（长春市儿童医院，参考值5.000ng/mL～10.000ng/mL），余各项实验室检查未见异常。骨龄评价（RUS-CHN法）：骨龄11.9岁；骨龄百分位数10.0岁；RUS骨龄减年龄：-1.4岁。
头部MRI（吉林大学中日联谊医院）：右侧侧脑室体部近室间孔可见类椭圆形长T1长T2信号影，病变内信号欠均匀，Flair像呈不均匀稍低信号，大小约为2.2 cm×1.9 cm×1.7 cm，右侧侧脑室扩张，局部中线结构略向左移位。增强可见轻度强化（图1）。
图1 头部MRI检查。A,C：T1WI平扫；B：T2WI平扫；D,E,F：T1WI增强检查。脑室体部类椭圆形长T1长T2信号影，右侧侧脑室扩张，增强检查可见轻度强化
完善术前检查后经右侧皮质造瘘-侧脑室入路行肿瘤切除术。术中见肿瘤位于右侧侧脑室内，起源于侧脑室壁，色灰白，质软，无包膜，与周围脑组织界限清，血运一般，镜下全切除肿瘤。术后病理报告：中枢神经细胞瘤WHOⅡ级（图2）。
图2 A：中枢神经细胞瘤HE染色下可见肿瘤细胞小而圆，大小均一；B：免疫组化SYN阳性表达；C：免疫组化NeuN部分阳性表达
免疫组化：Syn（+）、NeuN（个别+）、CgA（+）、p53（-）、CK（-）、Vimentin（+）、Ki67（1%+）、MGMT（20%+）、GFAP（+）、EMA（-）。患儿术前、术后均未补充生长激素，术后3d及1周后复查血液生长激素正常，结果为0.74ng/mL、1.61ng/mL（吉林大学中日联谊医院，参考值0.1～10ng/mL）。痊愈出院，术后3个月、半年定期复查头部MRI平扫+增强。术后18个月，患儿身高增高18.5 cm（162.5 cm），各项复查检查化验无异常。
2.讨论
CNC首先由HASSOUN等于1982年提出，好发于脑室系统，也有报道发生于脑室外系统，包括大脑半球、岛叶、松果体、杏仁体、鞍区、桥脑、脑干、脊髓等。CNC好发于青中年，无明显性别差异，在儿童CNC多为个案报道，国外关于儿童CNC的大宗病例报道仅为RADESD59例儿童中枢神经细胞瘤回顾性分析及后续73例儿童患者的相关研究。CNC好发于脑室内，临床表现主要为梗阻性脑积水导致颅内压升高，同时还可能出现癫痫、意识下降、出血等，症状主要与肿瘤位置相关，与其侵袭性相关度不大。
本例患者肿瘤体积较小，位于侧脑室内，未见明显上述临床症状，主要表现为生长发育迟缓。CNC伴发激素异常更为罕见，ARAKIY等于1992年报道1例CNC患者伴有血液生长激素异常，21岁男性巨人症患者，肿瘤位于侧脑室，予以手术切除肿瘤。术前血液生长激素异常升高（20.7ng/mL），术后降至正常（0.9ng/mL），手术前后均未发现患者有垂体功能异常，但肿瘤细胞培养发现有低水平促生长激素释放因子生成，考虑患者血液生长激素异常增高与CNC相关。
血液生长激素异常常见于鞍区肿瘤，PENGP等回顾分析了鞍区CNC4例均未见激素异常，此外，国内外均未见CNC伴发激素异常病例报告及相关研究。生长激素（growth hormone，GH）是一种由腺垂体细胞分泌的蛋白质。腺垂体分泌GH主要受下丘脑分泌的生长激素释放素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）和生长激素释放抑制激素（growth hormone-releasing inhibitory hormone，GHIH）的调节。研究表明，切断大鼠垂体柄，消除下丘脑分泌的GHRH和GHIH对腺垂体分泌GH的作用，可见垂体分泌GH明显减少。
该患者影像学检查，未见垂体异常信号影。ARAKIY等报道CNC自身具有分泌GHRH的能力，我们推测本例患儿血中GH水平降低可能有以下两方面因素：一方面CNC肿瘤细胞具有分泌激素的功能，CNC肿瘤细胞异常分泌GHRH，可能通过脑脊液循环系统，抑制下丘脑分泌GHRH，导致通过垂体门脉系统作用于腺垂体的GHRH减少和GHIH相对增多；CNC肿瘤细胞异常分泌GHIH，通过下丘脑-垂体轴，致使腺垂体分泌GH减少；CNC肿瘤细胞异常分泌类生长激素，通过负反馈调节，导致垂体分泌GH减少。
另一方面由于肿瘤对周围组织压迫可能导致下丘脑分泌GHRH和GHIH减少，而出现类似于垂体柄切断的效果，导致GH分泌减少。CNC好发于侧脑室前部，需与室管膜下巨细胞星形细胞瘤鉴别。CNC影像学上无明显特异性，典型CNC可见大小不同的囊肿簇，T2可见囊肿样或肥皂泡外观样物质，DWI可见高信号，MRI增强可见T1像轻度至中度强化。MRS可见CHo波升高和NAA波降低。室管膜下巨细胞星形细胞瘤MRI增强检查可见明显或不均一强化，同时伴有神经系统以外的病变。
本例患儿MRI右侧侧脑室内可见囊肿样圆形长T1长T2信号，轻度强化，符合CNC影像学表现，同时可与室管膜下巨细胞星形细胞瘤鉴别。光镜下CNC肿瘤细胞呈“蜂窝图案”，出现小而圆的细胞质和斑点染色质与少枝突细胞难以鉴别。CNC诊断依赖于免疫组化，突触素（Syn）阳性为其特有，神经元特异性烯醇化酶（NSE）、神经元特异性核蛋白（NeuN）、神经元特异性III类β微管蛋白（Tuj-1）阳性有助于诊断。本例患儿病理学检查中可见Syn（+）、NeuN（个别+），符合CNC诊断。
CNC为WHOⅡ级肿瘤，总体偏良性，愈后较好。根据Ki67分为典型CNC（<2%）和非典型CNC（≥2%），典型CNC10年生存率为90%，非典型CNC10年生存率为63%。首选手术治疗，手术是影响预后的独立因素，全切患者术后5年生存率达到99%，行放射治疗对全切除患者生存率影响不大。对于不能行手术治疗的患者，立体定向放疗是其治疗的另一选择。RADESD等研究表明儿童CNC预后良好，全切除的生存率优于部分切除，若不能全切除建议术后放疗，可明显提高生存率。
本例患儿为CNC伴GH降低，治疗首先考虑行手术治疗而非补充GH，术中实现肿瘤全切除，病理组织免疫组化示Ki67（1%+），术后GH正常，多次复查GH及头部MRI未见复发，预后良好。CNC发病率低，儿童患者更为罕见，主要依据病理结果，治疗上应尽可能实现肿瘤全切除，愈后较好，对于不能实现全切除的患者术后应辅以放疗。CNC伴发GH等激素异常非常罕见，本例患者术前血液GH水平显著降低，且存在明显生长发育迟缓，行CNC全切除后血液生长激素水平恢复正常，考虑其血中GH异常与CNC相关。目前，GH检查并非CNC术前常规检查项目，本文报道儿童CNC伴发血液GH异常旨在引起广大医务工作者对CNC伴GH异常的关注，对于CNC是否对GH或其他激素影响，尚需进一步探究。
