卵巢幼年型颗粒细胞瘤伴高钙血症病例分析
1 病例报告
患者， 9 岁，因腹痛 1 周，进食后呕吐 5 天，于 2017 年 1 月 23 日收住武汉大学中南医院。患者 1 周前出现进食后腹痛， 后家属发现患儿精神变差，饮食渐少， 5 天前开始出现进食后 呕吐，遂于当地医院就诊， CT 检查示下腹部及盆腔巨大包块 11. 2 cm×7. 4 cm，查血钙偏高，建议转我院治疗。起病以来，患 儿精神一般、睡眠可、饮食差，体力下降，大小便正常。既往无 特殊疾病病史。体格检查: 腹软，下腹部可触及一包块，质中， 上缘达脐上一指。盆腔 B 超检查示: 子宫前位，子宫体大小约 2. 8 cm×1. 8 cm×1. 0 cm，内膜显示不清，肌层回声分布尚均匀， 盆腔可见一个大小约 11. 7 cm×7. 7 cm 的稍低回声光团，轮廓 尚清，内部回声不均匀，内可见不规则液性暗区。稍低回声光 团内及周边均可见彩色血流信号显示，可探及动脉频谱，测及 其中一支动脉血流阻力指数: 0. 61。超声诊断: 盆腔实质性包 块。腹部 CT 检查示腹腔偏左侧见较大软组织团块影，下缘达 盆腔内，边界较清楚，大小约 7. 2 cm×9. 8 cm×13. 9 cm，密度不 均匀，以实性成分为主，增强扫描见不均匀中度强化。考虑肿 瘤性病变，神经母细胞瘤? 卵巢源性肿瘤? 实验室检查: 血钙 ( Ca+) 4. 25 mmol/L，甲状旁腺素( PTH) 10. 60 ng/L。肿瘤标志 物:甲胎蛋白( AFP) 0. 78 μg/L; 血清癌抗原 125 ( CA125 ) 41. 3 U/ml;神经元特异性烯醇化酶( NSE) 15. 44 μg/L; 人附睾 蛋白 4 为 330. 1 pmol/L，其他肿瘤标志物正常范围。临床诊 断: ①盆腔包块性质待查: 卵巢肿瘤? ②重度高钙血症。于 2017 年 1 月 26 日在我院行剖腹探查术，术中见左侧卵巢实性 肿块，大小约 10 cm×8 cm，表面结节状，呈暗红色，左侧输卵 管、右侧附件及子宫未见异常，盆腹腔脏器及腹膜未见肿瘤种 植。遂行左侧附件切除术。术后病理检查示: ( 左侧) 卵巢幼 年型颗粒细胞瘤。肿瘤细胞呈结节状弥漫性生长，边界清楚， 可见核分裂相，见图 1。( 左侧) 输卵管组织未见明显异常。免 疫组化检测: CA125( －) ，钙视网膜蛋白( calretinin) ( +) ， CD56 ( +) ， CD99( +) ，嗜铬素 A( CgA) ( －) ，细胞角蛋白( CK) ( －) ， CK7( －) ，上皮膜抗原( EMA) ( －) ，肌动蛋白重构蛋白( +) ， NSE ( －) ， P53( －) ， S－100 蛋白( －) ，婆罗双树样基因 4( SALL4) ( －) ，波形蛋白( Vimentin) ( +) ，Wilms’肿瘤基因产物( WT-1) ( +) ，抑制素 A( +/－) ， Ki-67 阳性率约为40%。术后恢复好，未 行化疗及放疗，术后第 7 天出院。出院诊断: 左侧卵巢幼年型 颗粒细胞瘤( ⅠA 期) 。术后随访 8 个月，血钙正常，未见复发。
2 讨 论
卵巢幼年型颗粒细胞瘤( juvenile granulosa cell tumor， JGCT) 是一种罕见的性索间质细胞肿瘤，因本病罕见性和多样 性的临床病理特点，早期诊断有一定的难度。高钙血症已经被 报道和多种恶性肿瘤伴发，包括白血病、横纹肌肉瘤、非霍奇金 淋巴瘤、肾横纹肌样瘤等。卵巢癌伴高钙血症多见于卵巢小细 胞癌、卵巢透明细胞癌等，而这些多为高度侵袭性肿瘤。但 JGCT 伴高钙血症少见报道。 卵巢颗粒细胞肿瘤( granulosa cell tumor， GCT) 是一组具有 内分泌功能起源于卵巢间叶组织或生殖腺基质的低度恶性肿 瘤，好发于 50 岁左右的妇女，占所有卵巢肿瘤的 2% ～ 5%［1］。 卵巢 JGCT 与卵巢成人型颗粒细胞瘤( adult granulosa cell tumor， AGCT) 合称为卵巢 GCT。JGCT 占卵巢 GCT 的5%，主要 发生于 30 岁前并与 AGCT 在临床及病理上存在着差异。前者 发生复发或转移的可能性不大，但是如果发生复发或转移，与 AGCT 复发和转移延迟倾向不同的是， JGCT 通常发生在早期。 JGCT 的诊断主要依据为病理检查， Bouffet 等［2］提出诊断 JGCT 必须符合以下 5 项标准中至少 2 项: ①肿瘤细胞弥漫性， 结节状，管状，条索状或排列成大小不规则的滤泡结构; ②罕见 Call-Exner 小体; ③颗粒细胞或( 和) 卵泡膜细胞常常黄素化; ④颗粒细胞核染色质深; ⑤核有丝分裂指数高，核有异型性。 目前对 JGCT 最有诊断价值的免疫组化指标为抑制素 A、 CD99 和 calretinin。抑制素 A 是性索间质肿瘤诊断中特异性和敏感 性较高的指标，而 calretinin 敏感性更高但特异性较低。另有 文献报道，在 JGCT 免疫组化中，角蛋白、 WT-1、 CD11、 S-100 蛋 白、 CD56 和平滑肌肌动蛋白大部分阳性［3］。人胎盘碱性磷酸 酶、 CD30、人绒毛膜促性腺激素和 AFP 阴性表达有助于排除生 殖细胞肿瘤， EMA 阴性表达有助于排除上皮性肿瘤。
卵巢 JGCT 发病的平均年龄是 13 岁［4］。主要表现为腹部 包块和雌激素增多引起的相关症状。青春期前 JGCT 多伴有 月经来潮、乳腺发育、生殖器发育等同性性早熟现象。青春期 后患者常伴发月经异常，少数患者可有男性化表现。部分患者 以盆腔包块、腹痛、腹胀和腹腔积液等不典型症状，或因肿瘤扭 转、破裂以急腹症就诊。98%的卵巢 JGCT 发生在单侧卵巢，体 积较大，可呈囊性、实性或囊实性，可伴腹水。由于雌激素增 高，患者可合并子宫内膜增生［5］。近年来有报道在男婴睾丸上 也可发生 JGCT［6］。JGCT 有时可与其他罕见疾病如 Ollier( 内 生性软骨瘤病) 及 Maffuccis 病( 内生性软骨瘤病及血管瘤)
相 伴发［7］。本例患者年龄 9 岁，处于卵巢 JGCT 好发年龄，无雌 激素增高的特异性临床表现，但该患者表现为高钙血症，鉴于 此患者血清
PTH 降低，切除肿瘤后高钙血症未再发，考虑肿瘤 细胞分泌的甲状旁腺激素相关蛋白诱发的高钙血症。卵巢 JGCT 伴高钙血症极为罕见，至今仅有 3
例报道。Daubenton 等［8］报道了1 例11 岁卵巢JGCT 患儿，因腹痛、盆腔包块就诊，
住院后行右侧附件切除术，手术病理分期Ⅲ期，术后予以 6 个 周期静脉化疗，随访 2 个月后复发， 4 个月后死亡。Piura 等［9］ 报道了 1
例 25 岁卵巢 AGCT 因呕吐、盆腔包块就诊的患者，住 院后行右侧附件切除+部分横结肠大网膜切除术，手术病理分 期ⅠC 期，术后予以 3
个周期静脉化疗，随访 10 个月无复发。 Rod 等［10］报道了 1 例 15 岁卵巢 JGCT 因发热、呕吐、盆腔包块
住院的患者，住院后行右侧附件切除+大网膜切除术，手术病 理分期ⅠA 期，术后未予以静脉化疗，随访 24 个月无复发。 手术是目前治疗卵巢
JGCT 的首选方法。手术原则是最 大程度地切除肿瘤。由于双侧卵巢发病率低于 5%，所以全面
分期手术后，可采取保留生育功能的手术。对于年轻有生育要 求的Ⅰ期患者，则可考虑行单侧附件切除术，如对侧卵巢外观 正常，则不建议进行活检，保留子宫及对侧卵巢，无瘤生存率可
达 80%～90%［3］。对于幼、少女卵巢恶性肿瘤，即使双侧卵巢 均为恶性肿瘤，只要子宫还未受到侵犯，仍应保留子宫，待肿瘤
治愈后，再通过内分泌治疗或卵巢移植，使其正常发育［11］。卵 巢 JGCT 术后辅助治疗目前没有统一方案，但对于具有高危因 素( 肿瘤直径大于
10 cm、高分裂相或包膜破裂) 的患者要考虑 行辅助治疗［12］。对于卵巢 JGCTⅡ～ Ⅳ期或无生育要求患者，
应尽量行系统的肿瘤细胞减灭术，术后予以铂类为基础的联合 化疗，一般包括 BEP( 博来霉素+依托泊苷+顺铂)
、 CAP( 环磷 酰胺+阿霉素+顺铂) 、 BVP( 博来霉素+长春新碱+顺铂) 等，另
外紫杉醇加铂类方案也被应用。术后放疗的作用尚不明确，但 对不能完全切除或单个病灶无法切除的复发患者，放疗起到了
很好的姑息作用。对于晚期、复发、化疗耐药及进展、手术风险 大的患者，还可进行激素治疗，相较化疗副反应较小，不同的激 素药物包括:醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、
GnRH 拮抗剂等被用于 治疗，但疗效并不肯定，生存期不长［13］。 JGCT 多数为 FIGOⅠ期，预后良好，年幼患者较年长者好， 卵巢
JGCT 预后与肿瘤的手术病理分期、肿瘤大小、肿瘤细胞核分裂活性、核异型相关［12］。 伴癌综合征可作为恶性肿瘤的首发症状，也可在肿瘤发生
后出现。卵巢 JGCT 伴癌综合征少有报道，临床工作中应提高 对伴癌综合征的认识。卵巢 JGCT 的诊断需结合发病年龄、实
验室检查、病理及免疫组化进行综合判断，需注意的是伴有高 钙血症的卵巢肿瘤不一定都是卵巢小细胞癌、卵巢透明细胞 癌，卵巢 JGCT
亦可出现高钙血症。患者应做好术后随访，有 利于预防肿瘤复发和提高患者生活质量。
参考文献略。
