双膦酸盐导致上、下颌骨大面积坏死病例报告
药物性相关颌骨坏死（medication related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）是一种因治疗恶性肿瘤骨转移、骨质疏松症等疾病，大量使用抗骨吸收类药物或其他靶向药物后而发生的严重并发症。临床上常表现为颌骨，尤其是牙槽骨暴露、流脓、长期伤口不愈合及死骨形成，并伴有疼痛、牙松动、面部红肿等症状。
自2003年首次报道后，相关的病例逐渐增多，尤以双膦酸盐类药物性颌骨坏死最多（bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw，BRONJ）。但颌骨坏死的范围多为牙槽区域，且单发的报道较多，上、下颌骨均有坏死的案例并不多见，现报道1例肺癌患者长期应用唑来膦酸后，引起上、下颌骨大面积坏死的病例。
1.病例资料
患者女性，53岁。2019年5月因“右面部红肿、口内流脓1周”来我科就诊。病史：患者1周前出现右侧面颊部红肿、疼痛，逐渐加重，并伴有口内“黄色”脓性物流出。患者曾于2016年8月因牙齿松动、疼痛在当地医院拔除了右上第二前磨牙后，其伤口一直未愈，常有流脓、疼痛症状。追问病史，该患者于2012年被诊断为小细胞肺癌，手术后配合药物（吉非替尼）靶向治疗。
2013年因发现肺癌腰椎骨转移，先后静脉滴注唑来膦酸、帕米膦酸二钠，每4周1次进行治疗，持续5年。否认糖尿病史、放疗史。专科检查：右侧眶周、鼻唇沟及颊部皮肤红肿，口内右侧上颌前牙区、前磨牙区、磨牙区多处骨暴露，黄褐色死骨形成，右上后牙区颊侧大部分软组织缺如，牙龈黏膜红肿、溃烂，挤压见脓性分泌物。13、12牙位联冠修复体，21、22牙位牙齿松动明显。右下颌43-47牙位联冠修复体，46牙位修复体下方牙龈红肿，见瘘管，可探及骨面（图1）。
曲面断层片示：右上颌骨及左上颌前部见大面积低密度骨破坏，右下颌骨前磨牙区、磨牙区见局限性低密度骨破坏（图2）。锥形束CT（CBCT）提示：右侧上颌骨至对侧前牙和第一前磨牙区见大面积虫噬样骨破坏，死骨形成，死骨周缘可见骨硬化表现，牙槽嵴顶凹凸不平，右上颌窦慢性炎症反应；右下颌骨前磨牙区、磨牙区亦见虫噬样骨破坏、死骨形成表现（图3）。
结合患者病史，诊断为：上、下颌骨药物性骨坏死。治疗：局部给予3%过氧化氢溶液和0.9%氯化钠溶液冲洗牙周及死骨周腔隙，2次/d；0.02%醋酸氯己定溶液漱口，3次/d；给予抗感染治疗，全身输液（头孢呋辛钠3g/次，2次/d；替硝唑100mL/次，2次/d），控制急性感染。治疗1周后患者面部肿胀及疼痛症状显著减轻。因患者全身体质差，暂未行手术治疗，目前已随访5个月。
2.讨论
2.1病因
BRONJ的发病机制被认为是多因素共同作用的，其中与破骨细胞功能抑制、微循环功能障碍、口腔细菌感染等均有关系。双膦酸盐是一类主要作用于破骨细胞，抑制骨吸收的药物，使用双膦酸盐的时间越长，发生颌骨坏死的风险越高。有研究表明，用药时间超过6个月者，发生颌骨坏死的风险明显增加。且在已报道的病例中，90%以上BRONJ患者为静脉注射双膦酸类药物所致。
本病例患者双膦酸盐静脉用药时间达5年，因此发生了上颌骨大面积坏死及下颌骨部分坏死。近年来，除了双膦酸盐类药物引起的颌骨坏死外，一些抗骨吸收、抗血管生成新型药物导致颌骨坏死的报道也越来越多，如狄诺塞麦（denosumab）、贝伐单抗（bevacizumab）、舒尼替尼（sunitinib）等。故2014年美国颌面外科医师协会（American association of oralandmaxillofacialsurgeons，AAOMS）将BRONJ归类为药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）。同时，拔牙、不良修复体、口腔卫生状况不良等局部因素也被认为会增加颌骨坏死的发生率，尤其是拔牙，被视为最危险的局部因素。该患者有拔牙史，从拔牙后创口不愈到上颌骨大面积死骨形成约2年时间，病情发展迅速；拔牙后牙槽骨外露，长期处于局部感染状态，加速了颌骨的坏死。
双膦酸盐除作用于硬组织外，还作用于口腔黏膜细胞，影响口腔黏膜细胞的再上皮化。若加之局部不良修复体的压力作用，会使黏膜变薄、破损，这可能是本例中右下颌骨磨牙区出现骨坏死的原因。
2.2临床特点
Abu-Id等总结了626例BRONJ患者病变部位分布情况，下颌骨受累占67%，上颌骨占25%，上、下颌骨同时受累占8%。本病例上、下颌骨均发生坏死，且上颌骨坏死涉及双侧，如此广泛的范围，临床较少见。根据AAOMS的分期标准，该病例的病变已发展至第3期，累及了上颌窦、鼻腔等邻近组织。MRONJ临床上主要表现为局部疼痛，拔牙后创口不愈，创区黏膜溃烂，颌骨暴露，随着病程发展形成死骨、瘘管，长期溢脓等。
影像学上，MRONJ的早期阶段似乎无特征性改变，往往发现溶骨性骨质破坏时已是晚期阶段，但也有学者发现，长时间服用双膦酸盐类药物者早期CT影像可见颌骨骨质硬化，甚至颌骨广泛硬化，其中牙槽嵴及齿槽骨板硬化是其特征性改变。本病例在死骨周缘亦可见骨硬化的表现。
2.3治疗与预防
大量研究报道表明，MRONJ的发生原因既有长期使用抗骨吸收、抗血管生成药物等全身因素，也有拔牙、不良修复体、牙周病、根尖周病等局部因素。本病例提示，患者使用抗骨转移药物前，应进行全面的口腔检查，消除局部风险因素。用药前应积极治疗牙周病及根尖周病、去除不良修复体、拔除残根等；用药期间，需谨慎进行拔牙等有创操作；若确实需要进行拔牙等有创手术时，应于术前、术后使用抗生素预防感染，并注意保持良好的口腔卫生，利用邻近牙龈黏膜等软组织覆盖拔牙创面，尽量严密缝合创口；一旦骨坏死形成，应早期积极处理，去除死骨，促进创口愈合。
