儿童Prader-Wdli综合征临床分析
Prader—Willi综合征(PWS)是由于染色体15q11-q13父源基因表达缺失所致的一种与基因印记相关的遗传性疾病，其发病率为1／25 000～1／15 000。PWS主要临床特征是新生儿期和婴儿期肌张力减退及吮吸困难、儿童期过度摄食导致的病态肥胖、身材矮小、促性腺激素分泌不足的性腺功能减退、行为异常、智力低下及特征性外貌。尽管1993年Holm等制定了详细的临床诊断标准，但由于PWS临床表现随年龄而变化，且缺乏特异性，易被漏诊及误诊。本研究对2012年7月至2014年12月于南京医科大学附属南京儿童医院就诊的10例疑似PWS患儿进行相关临床检查，并采用甲基化特异性聚合酶链式反应(MS—PCR)方法进行基因分析并确诊。结合10例PWS患儿的临床资料进行文献分析及讨论，以加强对PWS的认识，便于早期干预。
1资料与方法
1．1研究对象
以10例因肥胖伴智力低下、外生殖器异常等原因就诊的疑似PWS患儿为研究对象，参照Holm等旧1提出的PWS临床诊断标准。其中男4例，女6例；就诊年龄2岁10个月～13岁9个月；6例因食欲亢进、体质量进行增加就诊内分泌科，2例因隐睾就诊于泌尿外科，1例因极度肥胖引起阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSA)、心功能不全就诊于心脏科，1例因肺部感染就诊于呼吸科。
1．2临床资料
采用回顾性研究方法，分析患儿临床资料，包括临床特点、影像学检查、实验室检查以及神经心理发育评估，其中影像学检查包括垂体CT、左手腕骨龄、腹部B超，实验室检查包括血生化、口服葡萄糖耐量试验、性激素激发试验、生长激素激发试验。采用韦氏智力量表评估患儿精神心理发育。本研究经南京医科大学附属南京儿童医院医学伦理委员会批准。
1．3基因分析
在获得家长知情同意后抽取患儿及其父母血2 mL，送至南京金域医学检验所提取血液基因组DNA，根据PWS相关的15ql 1-q13 SNRPN基因外显子a区段上双亲来源甲基化的差异，通过MS—PCR方法对SNRPN基因进行分析。
2结果
2．1临床特征
10例患儿均有新生儿期及婴儿期肌张力低下、吸吮困难，随后出现食欲亢进、摄食过度以及体质量增长过快，见表1。除3例没有体质量指数(BMI)数据，余7例患儿就诊时BMI为26．3-39．7 kg／m2，达到肥胖标准。10例患儿均存在智力发育落后。4例男性患儿有隐睾(3例为双侧隐睾，1例为单侧隐睾)。1例(病例8)女性患儿青春期发育延迟，13岁9个月，无女性生殖器缺如或严重发育不良，未出现第二性征，性激素激发试验显示下丘脑-垂体-性腺轴尚未启动。病例2为矮小症，生长激素激发试验显示生长激素完全缺乏。7例患儿进行口服葡萄糖耐量试验，其中1例(病例1)糖耐量异常，2例(病例3，4岁；病例4，4岁7个月)胰岛素抵抗。5例患儿腹部B超显示脂肪肝。10例患儿血生化、垂体、肾上腺影像检查均未发现明显异常。其中病例1为极度肥胖患儿，出现严重OSA而最终死亡。
表1 Prader-Willi综合征10例患儿临床特征
注：ND：未知；+：具备此项表现；一：不具备此项表
2．2基因分析
10例患儿均采用MS．PCR检测15号染色体的 SNRPN片段，均检出母源片段，而父源片段丢失，结合临床确诊为PWS患者。
3讨论
PWS是一种累及多系统的遗传性疾病，是引起人类肥胖最常见的遗传性疾病之一。PWS早期临床表现不具特异性，不易被早期诊断。本研究显示确诊的平均年龄约为6岁，没有在新生儿期被确诊病例，主要为因肥胖或青春期发育延迟就诊被发现并确诊。未经饮食控制和体质量管理的PWS患儿，会出现病态肥胖，以及肥胖相关的OSA、糖尿病甚至死亡。
病例l为极度肥胖患儿，出现OSA、心功能不全以及糖耐量 异常，并发生死亡，而引起死亡的主要原因与极度肥胖伴OSA有关。研究显示PWS患者患病及死亡风险增加，Tauber等总结 64例<20岁的PWS死亡病例，发现0—2岁死亡病例占61％， 3～5岁为28％，6～10岁为3％，11岁以上为8％，提出婴儿期和儿童期突发死亡与呼吸道感染相关，与是否存在肥胖、睡眠呼吸暂停以及有无生长激素治疗无关。肥胖增加了PWS患者死亡风险，且肥胖引起的心肺并发症是15岁以上PWS患者的主要死亡原因，提出早期诊断、早期生活方式干预、减少过度摄食，可减缓过度肥胖引起的并发症、减少早期病死率。
PWS患者呼吸道分泌物黏度大、颅面畸形所致呼吸道狭窄、肌张力低下引起呼吸道塌陷以及腺样扁桃体肥大等原因导致OSA发生。一般儿童OSA发生率为2％～3％，PWS患儿OSA发生率可达80％。腺样扁桃体切除术可以改善OSA，但术后仍有患儿发生OSA。2000年，生长激素应用于PWS治疗，可以改善PWS患儿的生长发育、脂肪利用、认知能力及肺活量，减少睡眠暂停次数、心血管事件风险等。研究报道生长激素治疗中发生患儿死亡事件，且生长激素治疗中PWS患儿死亡事件大多数(75％)发生在开始治疗的9个月内。这些患儿多存在严重肥胖、睡眠呼吸暂停或呼吸道感染。目前研究没有足够证据表明生
长激素治疗加重OSA。但对于≥2岁的PWS患儿，特别是在应用生长激素治疗前，应解决患儿上呼吸道梗阻情况，需进行口咽部检查，必要时应进行多导睡眠图检查，有扁桃体肥大者需考虑是否进行切除术。生长激素治疗前后都应监测睡眠呼吸。
PWS可引起糖代谢异常，出现2型糖尿病。本研究2例患儿出现胰岛素抵抗，1例患儿存在糖耐量异常。Brambilla等对109例2～18岁PWS患者(50例肥胖，59例非肥胖)研究发现
4例为2型糖尿病，肥胖PWS患儿胰岛素抵抗以及代谢综合征的发生率较高。PWS肥胖患儿具有较低的胰岛素水平和较高的胰岛素敏感性，可能与脂肪分布差异、低水平生长激素以及较高水平胃饥饿素相关。PWS患者在儿童时期很少发生2型糖尿病或糖耐量异常，但约25％PWS成年患者在平均20岁出现2型糖尿病。早期诊断及合理控制体质量是预防肥胖及减少糖代谢并发症的关键。肥胖及使用生长激素治疗的PWS患儿需评估糖尿病及代谢综合征风险。
PWS主要由于染色体15q11一q13父源基因表达缺陷引起，PWS分子缺陷类型包括父源基因缺失、母源单亲二倍体、印记缺陷。本研究未获得患儿双亲的遗传信息，未能进行基因缺陷类型鉴别。
总之，PWS患儿新生儿期及婴儿期有典型的临床表现，但不具特异性，新生儿期易被漏诊、误诊，儿童期往往因肥胖、性发育不良、青春期发育延迟，以及肥胖引起的糖代谢异常、心肺并发症等就诊，其中涉及内分泌科、泌尿外科、呼吸科及心血管科等多专 科。目前对本病无特异性治疗方法，多采用综合治疗，而早期诊断、早期干预对提高患者生存率、生活质量具有重要意义。
