两例先天性皮肤发育不全病例分析
病例1
新生儿男，出生2 h，足月剖腹产出生。主因生后顶枕部多发头皮缺损2 h入院。个人史及家族史均无特殊。入院查体：体温37.0 ℃，顶枕部中线附近可见3处不规则头皮缺损，范围分别约3.0 cm×1.0 cm、4.0 cm×1.5 cm、1.5 cm×1.5 cm，局部结痂，基底发红，表面渗血渗液，无毛发覆盖。头颅CT：顶部颅骨部分缺损。诊断：先天性皮肤发育不全：（1）新生儿头皮缺损伴感染；（2）颅骨缺损（图1）。入院后给予生理盐水及康复新液冲洗头皮缺损处，重组牛碱性成纤维细胞生长因子及莫匹罗星软膏外敷，最后以凡士林纱布覆盖，入暖箱，维生素K预防出血、头孢甲肟抗感染、小儿复方氨基酸营养支持、免疫球蛋白增强免疫力、奥拉西坦营养脑神经等药物输入，治疗13 d，患儿头皮缺损处基本愈合，痊愈出院，出院1周后随访，患儿头皮缺损愈合处被瘢痕组织所替代，出院后3个月随访显示颅骨缺损处范围缩小。
图1病例1治疗前后图片A图示病例1入院时头颅外观；B图示病例1治疗9 d后头颅外观；C、D图为CT显示病例1颅骨缺损
病例2
新生儿男，出生4 h，足月剖腹产出生。主因生后发现头皮及颅骨缺损4 h入院。个人史及家族史均无特殊。查体：体温36.3 ℃，顶部和顶枕部各见1处头皮及颅骨缺损，形态不规则，顶部缺损范围约4 cm×3 cm，顶枕部缺损范围约2 cm×2 cm，硬脑膜外露，周围头皮稍发红，无明显渗血渗液。头部CT：顶部及顶枕部颅骨缺损。诊断：先天性皮肤发育不全：新生儿头皮及颅骨缺损。入院后给予头皮缺损清创缝合术，并入暖箱、重症监护、拉氧头孢抗感染、止血敏及维生素K预防出血、补充白蛋白、小儿复方氨基酸、奥拉西坦营养神经等药物输入，住院17 d，患儿痊愈出院，2个月后随访，复查头颅CT显示颅骨缺损处范围缩小，6个月后随访，显示颅骨缺损处已修复重建。
讨论
先天性皮肤发育不全又名先天性皮肤再生不良、外胚层发育不良症，病例罕见，多为散发，国内外文献均以个案报道为主。该病发病率为0.5/10 000～1/10 000，男女比例5∶7，可发生于身体任何部位，以顶部头皮多见（80%～90%），其次为四肢、躯干，少数可合并口腔黏膜或会阴黏膜缺损、四肢骨骼畸形、指/趾甲脱落症、角膜浑浊、消化道畸形、胃扩张、面瘫等，约15%～20%伴有骨质缺损。目前发病原因及机制尚不明确，可能原因有：早期即有原发分化缺陷以及邻近的羊膜发育缺陷；胎儿皮肤与羊膜黏连、宫腔狭窄、子宫内压力过高致胎儿在子宫内受损伤；母亲孕期服用致畸形药物、酗酒、吸毒；胎盘血栓形成，血管发育异常；宫内病毒感染及遗传等；Marneros对1个5代家系研究后发现该病可能与BMS1基因突变有相关性。
Ramachandran等认为先天性皮肤发育不全是胎儿宫内缺损部位皮肤相关血管诱导发育异常引起局部血流中断所致。临床表现以皮肤片状、块状、不规则形状缺损为特征，面积大小及深度不一。活组织病理检查表现根据缺损程度不同而不同，浅表者表皮缺如、真皮肉芽组织、毛细血管扩张、增生、组织水肿、白细胞浸润，合并水疱者表皮从真皮表皮交界处缺如，真皮与附属器均正常或缺如。本文2例患儿均无皮肤病家族史及其他遗传疾病史，父母非近亲结婚，临床表现以多发头皮缺损伴颅骨缺损为特征。第1例患儿因经济条件及卫生状况较差，考虑其发病原因可能为宫内感染；第2例患儿为双胞胎之一，考虑为宫腔狭小、宫内压力过高致胎儿在子宫内受损伤所致。
Frieden于1986年根据缺损特征、伴随畸形及遗传疾病，将本病分为：单纯性头皮先天性缺损、头皮缺损合并肢体异常、头皮缺损伴表皮痣、先天性皮肤缺损伴皮肤发育不良、先天性皮肤缺损伴羊皮纸样胎儿、先天性皮肤缺损并大疱表皮松解、不合并大疱松解症的四肢皮肤缺损、宫内感染致先天性皮肤缺损、伴先天性皮肤缺损合并其他畸形综合征共9型。根据以上分型，上述2例患儿均属先天性皮肤缺损第1型。
对于先天性皮肤发育不全的治疗，目前尚无统一意见，文献报道多以保守治疗为主，治疗原则主要是保护创面、控制和预防感染及营养支持治疗。以往有观点认为新生儿皮肤再生能力强，即使缺损面积较大仍可考虑保守治疗，必要时再手术植皮，而Brzezinski等则认为无论是否伴有深部组织的缺损，大的缺损均应尽早手术。保守治疗的方法是采用各种不同的敷料（黏附或不黏附、抗菌或非抗菌的）覆盖缺损处，防止缺损处干燥及焦痂形成，从而避免硬脑膜破裂、出血等并发症。国内有文献报道，烧伤湿润包扎法及湿润烧伤膏治疗新生儿先天性皮肤缺损均取得良好疗效。当保守治疗出现并发症时，即意味着需要外科手术干预。外科治疗的手段有：清创缝合、局部皮瓣转移、带蒂皮瓣移植及植皮等。供皮区域的缺乏及皮瓣坏死是外科治疗大面积皮肤缺损的两大难点。不论手术与否，预防和控制感染及营养支持治疗毫无争议。大面积皮肤缺损可导致脱水，加之新生儿生长发育较快，细胞生长及代谢旺盛，因此需要大量营养支持。对于伴颅骨缺损的新生儿，不论是保守治疗还是外科手术治疗，随时间推移，颅骨缺损均会修复重建。近年来，一些新的技术诸如脂肪干细胞移植、ReCell（R）细胞自体体外再生技术有望应用于临床，为先天性皮肤发育不全患儿带来福音。
我们认为治疗方案应个体化，皮肤是人体的天然屏障，新生儿皮肤娇嫩，免疫力低下，先天性皮肤缺损容易引起严重感染，对于表浅、范围小的头皮缺损可以保守治疗，而对于范围大、伴颅骨甚至硬膜缺损或破裂的病例，应积极手术或二者相结合。因患儿病死率与缺损深度及范围有关，如果头皮缺损伴有颅骨缺损，诸如硬脑膜破裂、脑脊液漏、矢状窦暴露、出血或血栓形成、局部感染、脑膜炎等并发症将显著增加，严重者可致患儿死亡，文献报道病死率可高达25%～55%。第1例患儿入院时即有感染，积极予抗感染、营养支持治疗的同时行缺损处清创，生理盐水及康复新液冲洗，重组牛碱性成纤维细胞生长因子及莫匹罗星软膏外敷，最后以凡士林纱布覆盖，以保护创面，抗感染，促进肉芽组织生长和上皮形成，13 d后痊愈出院，定期复查显示头皮缺损处被瘢痕组织所替代，颅骨缺损处范围缩小。第2例患儿缺损范围较大，硬脑膜外露，为防止出血及颅内感染等并发症，给予预防感染、营养支持并积极手术治疗，恢复良好，半年后随访查头颅CT显示颅骨缺损已修复重建。
对于该病有效的预防措施是早期产前诊断，可在妊娠第9周取绒毛膜绒毛进行基因突变检测，或通过胎儿镜直视皮损及根据胎儿皮肤的胶原酶过度表达来做产前诊断，发病后及早治疗，多有良好疗效。
