胸膜恶性黑色素瘤伴双侧胸腔积液病例分析
病例资料
孔某，男性，48岁，因“胸闷、气短、纳差20余天”于2016－03－23入院，有咳嗽，咳少许白痰。无皮肤黑痣突然增大、瘙痒及渗液等其他伴随症状。既往体健。入院查体:消瘦，全身皮肤光滑、弹性好、未见黑痣异常改变。全身淋巴结无肿大。右中下肺叩诊浊音，呼吸音低。心腹查体无异常。双下肢无水肿。辅助检查:血常规、肝、肾功能、电解质、血糖、炎症因子、凝血机制、输血前四项阴性、风湿及自身免疫全套、BNP、大小便常规正常;痰病原学:痰涂片革兰氏染色未发现细菌生长，痰涂片未找到抗酸杆菌、痰培养3次未发现细菌生长。结核抗体、结核蛋白芯片、T-spot阴性。血沉29mm/h。肺部肿瘤标记物:铁蛋白、甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125、CA199、鳞状细胞癌抗原、细胞角蛋白19、非小细胞癌相关抗原正常，CA153224.4U/mL、神经元特异性烯醇化酶(NSE)32.21ug/L。胸水常规:深黄色浑浊、无凝块及凝膜、相对密度1.02、李凡他反应(－)、红细胞3000×106/L、白细胞871×106/L;胸水生化:总蛋白50.9g/L，、乳酸脱氢酶801U/L;胸水细胞学和DNA倍体分析:可见染色质粗糙、核质比大、核大小不一、核仁明显、多成团分布的可疑癌细胞。全腹部CT、头部MRI、骨ECT、心脏彩色多普勒超声未见异常。2016－03－23胸部CT:双侧胸腔积液、右侧胸膜下多发软组织密度结节影及右肺中叶软组织密度块影，胸腔B超:双侧胸腔积液(右侧大量)。2016－04－01胸部CT:右侧胸腔积液较2016－03－23明显减少、右侧胸膜下多发软组织密度结节影及右肺中叶软组织密度块影，胸腔B超:双侧胸腔积液(左侧大量)。2016－04－05胸腔镜下右侧胸膜活检术:右侧胸膜呈广泛的黑色素沉积样改变，膈顶、叶间裂及脏层胸膜多发的孤立或融合的黑色素瘤样增生改变。病理组织学HE染色及免疫组化HMB检查诊断为右侧胸膜恶性黑色素瘤:HMB45、Melan-A、S-100、BCL-2(+)，Ki-67LI约50%左右，CK、CD34、STAT-6、CD99、WT-1等均为阴性。基因检测:B-raf基因第15外显子第600位点密码子GTG突变为GAG;C-kit基因第9、11、13、17外无突变;PDGFRA基因第12、18外显子无突变;K-ras基因第2、3外显子无突变;B-faf基因第11外显子11无突变。予以达拉菲尼、曲美替尼、恩度、达卡巴嗪、顺铂治疗后出院。
讨论
一、概述
恶性黑色素瘤是来源于黑色素细胞、恶性程度非常高的恶性肿瘤;多发于四肢、头颈部、躯干、足底、外阴等皮肤、约91.2%;5.3%发于眼组织;＜1%见于皮肤－黏膜交界处，1.3%发生于黏膜者多由于黑色素瘤扩散所致，原发于胸膜的恶性黑色素瘤罕见，偶见于病例个案报道。近数十年来胸膜黑色素瘤的发病率有所增加，也可能由于诊断水平提高所致。
二、临床特征
胸膜的恶性黑色素瘤多表现为胸腔积液，症状及体征无特异性，不易与心力衰竭、结核性胸膜炎、风湿性疾病、胸膜间皮瘤、恶性肿瘤转移、肝肾等疾病鉴别，常常漏诊、误诊。CT表现为胸腔积液和以胸膜改变表现为主的胸膜增厚、叶间裂及脏层胸膜可见多发软组织密度结节影。在该患者诊断初期，予以二线抗结核药物(利福霉素0.5、左氧氟沙星0.4、阿米卡星0.4)治疗，患者每日引流右侧胸水约900mL，未见减少。随即发现结核相关检查阴性、NSE及CA153升高、左侧胸水较前明显增加。予以胸水细胞学多次送检发现可疑癌细胞。为求进一步确诊，行胸腔镜活检，从形态及外观上呈典型黑色素瘤改变，而最终病理及免疫组织化学证实了该疾病。该例患者确诊依赖于胸部CT病变集中于胸膜，不在肺实质，从而通过胸腔镜直视下多点活检获得依据。胸水细胞学假阴性率太高，需多次送检;针刺细胞学活检对肿物大小(＞1cm)有要求，同样有假阴性的可能，而胸腔镜直视下多点活检敏感度可达(80%－100%)。
三、确诊
①无其他的皮肤恶性肿瘤或其他肿瘤;②仅出现胸膜孤立或融合的黑色素瘤样新生物;③CT以胸膜改变表现为主的胸膜增厚、叶间裂及脏层胸膜可见多发软组织密度结节影;④病理及免疫组化证实为胸膜恶性黑色素瘤。
四、治疗
恶性黑色素瘤早期未转移以手术切除为主，对于广泛转移予以化放疗、生物化学、分子靶向等治疗。BRAF抑制剂:达拉菲尼(dabrafenib)和曲美替尼(trametinib)。dabrafenib是一种激酶抑制剂，适用于BRAFV600E突变的晚期黑色素瘤患者。trametinib是一种丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂，适用于BRAFV600E或BRAFV600K突变、既往未接受过BRAF抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者。达卡巴嗪(DTIC)+血管内皮抑制素恩度适用于没有基因突变的晚期黑色素瘤患者。靶向免疫治疗:易普利姆玛(ipilimumab)是抗人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4单克隆抗体，在T细胞膜表面表达的抑制性受体，使免疫抑制去除，从而调动特异性抗肿瘤免疫反应。黑色素瘤极易通过淋巴、循环全身转移，预后极差，中位生存期一般为6－9个月。虽然近年来，通过对恶性黑色素瘤的分子和免疫学机制进行了深入的研究，上述治疗方案联合标准化疗经多中心随机对照研究证实，可在一定程度提高较DTIC标准化疗患者有效率及总生存，仍需提高临床医生对发生于胸膜的恶性黑色素瘤诊断及治疗的认识。
