一例非胰岛细胞肿瘤所致低血糖病例分析
1930年Doege首次报道了1例由胸膜纤维肉瘤引起的血糖">低血糖症，在手术切除肿瘤后，低血糖症状得以改善，3年后肿瘤复发伴随严重低血糖症的发生，称为Doege-Potter综合征，此后陆续有不少关于胰外肿瘤引起低血糖的报道，并逐渐提出了非胰岛细胞肿瘤性低血糖(non-islet-cell tumor hypoglycemia, NICTH)的概念。近年来，越来越多的报道提示在许多不同类型的胰外肿瘤中，同时存在着低血糖和低浓度的血浆胰岛素之间的联系。这些肿瘤包括，腹膜后纤维肉瘤、肝细胞瘤、胃肠道肿瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、肾上腺样瘤。而一些相当常见的恶性肿瘤却极少涉及低血糖，例如乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤等。由于恶性肿瘤的晚期常伴有营养性低血糖，因此除非出现严重的和持续的低血糖，一般不会引起重视，所以NICTH的发生率很难确定。
过去认为，NICTH的发生主要是由于肿瘤消耗而引起的，在临床诊断中容易被忽视。国外研究提示患者体内存在高浓度的胰岛素样多肽，可能与胰外肿瘤产生低血糖的机制有关，逐渐引起临床医师的认识。但总的来说NICTH在国内报道不多，临床医师对于此类患者低血糖的病因认识不足，加上对那些被认为可能会引起低血糖的激素缺乏有效的临床检测方法，因此给NICTH的临床和生化诊断带来了很大的困难。本文报告1例本院诊断的胸膜孤立性纤维瘤所致非胰岛细胞肿瘤源性低血糖，分析其临床特点、辅助检查及病理结果，结合文献复习总结其临床特征，并进行了血清IGF-Ⅱ水平测定，提高对该类疾病的临床认识。
对象和方法
1．临床资料：
患者男性，60岁，3个月前无明显诱因下突感头晕、胸闷、出汗，随后出现意识不清、躁动、谵妄、胡言乱语，持续约20 min后自行清醒，无恶心、呕吐，无四肢抽搐，此后每隔6～8 d发作1次，多在凌晨1∶00～2∶00，每次持续20 min～1 h不等，曾尿失禁2次，后在当地医院检查，测发作时血糖：1.5 mmol/L，诊断为"低血糖"，此后如每晚睡前喝一杯糖水，则症状可延至每日凌晨4∶00出现，胸闷、心悸、全身出冷汗等症状持续约30 min后自行缓解。患者自起病以来，食欲差，记忆力下降，无发烧、咳嗽，无浮肿，无明显消瘦，二便正常。追问病史，患者在20年前献血体检时，曾发现有胸腔内肿块，但无不适感，故未予特殊处理，也未予重视。否认高血压、糖尿病史。否认家族类似疾病史。拟诊"胰岛素瘤可能"收治入院。体格检查未见异常。
2．实验室检查及辅助检查：
两次空腹血糖分别为1.98、1.51mmol/L。低血糖发作时血糖2.01mmol/L，胰岛素<0.1μIU/ml(正常值0.56～3.73μIU/ml)。口服75g葡萄糖耐量和胰岛素释放试验：血糖(mmol/L)0 min 2.06，30 min 6.99，60 min 7.25，120 min 6.46，180 min 2.29，240 min 2.20；胰岛素(μIU/ml)0 min 1.0，30 min 5.5，60 min 7.9，120 min 4.3，180 min 1.8，240 min 1.0。肝功能正常。放射免疫测定血CA125：16 U/ml(正常值＜34 U/ml，下同)，血CA199：5 U/ml(<30)，血CEA：8 ng/ml(＜15)，血AFP：<10 ng/ml(＜10)。空腹C肽0.09 pg/ml(2.1～30.8)，餐后2h C肽2.33 pg/ml。胸片：右侧胸腔内巨大肿块(图1)。胸腹部CT(平扫＋增强)：右胸巨大肿块9.0 cm×12.5 cm×13 cm，密度不均，增强后CT值25～64 Hu，局部胸膜增厚，右侧胸腔少量积液，余肺野未见异常密度影，两肺门区未见异常，所示气管支气管影正常，纵隔内未见增大的淋巴结。纵隔内血管影正常。肝脏右叶可疑小片状密度影，胰腺形态大小正常，未见异常密度影(图2)。
图1 胸片显示右侧胸腔内巨大肿块
图2 胸腹部CT(平扫＋增强)
此外，抽取患者空腹静脉血5 ml，血清分离后置于－80℃，测定GH、胰岛素、胰岛素原(PI)、胰岛素样生长因子(IGF)-Ⅰ、IGF-Ⅱ、胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)。
诊疗经过
该病例特点为老年男性，发作性头晕出汗，伴意识不清为主要表现，发作时测定血糖值明显降低，服糖后症状可获缓解；符合典型的Whipple三联症表现，初步诊断为低血糖症，鉴于患者是空腹低血糖，入院时考虑胰岛素瘤可能大。但患者空腹及发作时血浆胰岛素水平均显著降低，葡萄糖耐量试验提示胰岛素对葡萄糖刺激的反应差，胰岛素分泌曲线低平，高峰消失，胰岛素分泌模式与正常人群存在显著差异，以上证据表明该患者的低血糖发生与胰岛素分泌无关；进一步检查发现该患者的PI水平同样显著降低，对葡萄糖刺激的反应差，这表明其胰岛细胞功能是被显著抑制的，提示患者血清中存在其它高活性的降糖物质。
患者于CT定位下胸腔穿刺病理：肺内纤维性间皮瘤，免疫组化：I550肿瘤细胞：HBME-1(－)， CD34(＋)，钙网膜蛋白(Calretinine，－)，甲状腺转录因子-1(TTF-1，－)，CD57(－)，波形蛋白(Vimentin，＋)，神经元特异性烯醇化酶(NSE，－)，S-100(＋/－)，上皮膜抗原(EMA，－)， AE1/AE3(－)，突触素(SYN，－)，嗜铬颗粒蛋白(CHG，－)，胰岛素(－)，胃泌素(－)，胰升糖素(－)，CK7(－)，CK8(－)，平滑肌肌动蛋白(MSA，－)，MyoD1(－)。间皮瘤。术前诊断为肺内纤维性肿瘤。
进一步行全麻下右全肺切除术，手术顺利。术后病理：“右胸腔胸膜”孤立性纤维瘤，部分区域细胞丰富，生长活跃，免疫组化：1624肿瘤细胞：Vimentin(＋)，CD34(＋)， p53(＋<3%)，MIB-1(＋<1%)，胰岛素(＋/－)，生长抑素(＋)，S-100(＋)， MIC-2(＋/－)，HBME-1(－)，Calrtin(－)，EMA(－)，AE1/AE3(－)，Cam5.2(－)，CK8(－)，NSE(－)，CHG(－), Syn(－)。术后第3天空腹血糖5.42 mmol/L、空腹胰岛素2.1 μIU/ml、餐后2 h血糖8.17 mmol/L和胰岛素15.9 μIU/ml。术后随访2年，未见低血糖发生。
讨论
本例患者最终诊断为NICTH，胸膜孤立性纤维瘤所致。NICTH的诊治要点包括：(1)反复发作的空腹低血糖；(2)胰岛素水平正常，甚至降低；胰岛素分泌刺激不敏感；(3)胸腹腔内巨大肿瘤。研究表明，可以引发低血糖症状的胰外肿瘤，其细胞组成及发生部位是多种多样的，根据肿瘤起源组织及临床特点不同，大致可分为间质组织肿瘤和上皮组织肿瘤。胸腹部来源于间质细胞的巨大肿瘤占将近半数(42％)，其肿瘤体积大，恶性程度低，生长慢，多见于老年人。上皮组织肿瘤引起的低血糖主要见于多种癌肿的晚期，包括肝细胞癌(约占22%)，肾上腺皮质癌(9%)、胰及胆管肿瘤(10%)，其它如肺支气管癌、卵巢癌、消化道类癌、血管外皮细胞瘤(17%)。
很多研究对NICTH导致低血糖的发生机制进行了探究，结论主要包括以下几点：(1)自主神经受到机械性压迫，引起迷走神经过度兴奋；(2)肿瘤导致葡萄糖消耗增加；(3)糖异生受到抑制；(4)肿瘤分泌的胰岛素样物质，即IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ发挥重要作用。IGF-Ⅱ属于胰岛素样生长因子家族成员，故其在结构上与胰岛素原具有同源性，可发挥与胰岛素相类似的作用。IGF-Ⅱ在循环中的浓度约100 nmol/L，为胰岛素水平的1 000倍，可强有力地激活胰岛素受体，能与胰岛素受体、IGF-Ⅰ受体、IGF-Ⅱ受体结合，发挥内源性胰岛素样效应。IGF-Ⅱ过度升高直接刺激肿瘤组织和肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的利用，间接抑制肝糖生成以及胰岛素分泌。另外，IGF-Ⅱ还可抑制垂体GH的分泌，从而抑制肝脏IGF-Ⅰ、IGFBP-3的合成与释放，导致IGFI-IGFBP-酸不稳定亚单位(ALs)三元复合物形成障碍。正常情况下，由于血清中70%～80%的IGF-Ⅰ以三元复合物存在，可以有效阻止IGFs穿过血管壁，阻断IGFs的内源性胰岛素样作用。而在NICTH患者，三元复合物的形成受阻，大量IGF-Ⅱ以游离形式存在，容易穿过血管内皮，进入组织间隙，从而引起严重低血糖。同时有研究表明，肿瘤细胞过度分泌的IGF-Ⅱ多为大分子前体物质( "大"IGF-Ⅱ)，而血清中IGF-Ⅱ水平仅为轻度升高[5]。此外，GH作为一种升糖激素，其水平降低也造成机体对低血糖的拮抗能力下降。手术切除肿瘤后GH的恢复提示是肿瘤引起了IGF-Ⅱ介导的反馈性垂体GH分泌抑制。
鉴于部分患者IGF-Ⅱ水平可为正常或轻度升高，给NICTH的生化诊断带来一定困难。有学者提出IGF-Ⅱ/IGF-Ⅰ(摩尔浓度之比)对NICTH诊断具有更高价值，正常人血清总IGF-Ⅱ/IGF-Ⅰ约为3∶1，而NICTH患者血清IGF-Ⅰ水平显著下降，IGF-Ⅱ/IGF-Ⅰ多大于10∶1。我们随即对本例患者手术前后的循环GH-IGF轴进行了评估，该患者术前IGF-Ⅱ/IGF-Ⅰ比值为16.8，显著高于正常对照组及胰岛素瘤组(本科资料)。术后2个月，IGF-Ⅱ/IGF-Ⅰ比值降为4.1，而胰岛素瘤组和正常对照组比值分别为2.6±2.1和4.2±2.3，表明IGF-Ⅱ/IGF-Ⅰ在NICTH诊断中具有重要价值。
NICTH的治疗原则是尽可能完整地切除肿瘤，尤其对于体积巨大且具有恶性倾向的肿瘤，能否完全切除肿瘤对预后至关重要。长期随访还发现，单纯手术切除可治愈所有的良性肿瘤与45%的恶性肿瘤。但对于上皮来源的肿瘤如肝癌患者，在明确诊断时往往已错过手术机会，内科治疗的疗效也不明显，故这类患者预后很差。对于手术无法完全切除肿瘤或者抗肿瘤治疗效果不理想，仍持续发生低血糖症状的患者，可以采用糖皮质激素和rhGH治疗，减少葡萄糖用量，在一定程度上缓解低血糖的症状。糖皮质激素主要通过升高IGF-Ⅰ水平以及降低IGF-Ⅱ水平(主要通过降低IGF-Ⅱ合成及促进其降解)，从而达到升高血糖以及恢复血浆胰岛素和C肽水平的作用，但长期应用不良反应较大使其难以成为NICTH的单药治疗方法。rhGH则是通过促进IGF-Ⅱ三体复合物的合成从而阻碍其降糖作用，达到升高血糖目的，但其价格昂贵，临床应用受限。另外，由于NICTH患者的血浆胰岛素偏低，不应使用针对降低血浆胰岛素的药物(例如二氮嗪、氯甲苯噻嗪)治疗。有关奥曲肽治疗的临床研究，多因缺乏对照，尚不能证实其对NICTH有确切疗效。
低血糖的诊断思路：根据典型的低血糖症状及实验室检测，临床不难作出低血糖症的诊断，但必须充分认识低血糖症状的多样性，尤其是神经精神症状，也需要同其他疾病鉴别。如低血糖症诊断明确，进一步行低血糖病因诊断(图3)。
图3低血糖的诊断流程
凡考虑到低血糖可能的患者应详细询问病史，根据病史(包括任何药物的使用)，体格检查和实验室检验结果进行考虑。这些资料通常可为低血糖的病因提供线索，或排除因已知药物、严重疾病、激素缺乏引起的低血糖。
为寻找低血糖病因：首先要测定低血糖发作时胰岛素、C肽及胰岛素原的水平。停用已知可引起低血糖症的药物和酒精，以便更好地查找病因。如有条件可测定胰岛素促泌剂的血药浓度，以排除误服药物的可能性。若低血糖发作不频繁，或入院期间无自发性的低血糖发作，可采用饥饿试验诱发低血糖，观察胰岛素及C肽分泌是否受抑制，从而评判有无内源性高胰岛素血症的存在。
相对而言，NICTH可能是一种并不少见而又容易被忽视的低血糖症，有必要提高临床医师对本病的认识，以利于本病的早期诊断和治疗。临床上，对于反复发生低血糖症状的患者，如无内源性高胰岛素血症，胸腹腔存在肿瘤时应考虑到NICTH的可能，早期诊断和肿瘤的完整切除是影响预后的关键因素。
参考文献略。
中华内分泌代谢杂志,2016,32( 4 ): 330-334.
