一例恶性婴儿型石骨症伴下颌骨骨髓炎病例报告
石骨症（osteopetrosis）是一种罕见的先天性遗传疾病，又称为大理石骨病、广泛性脆性骨质硬化症、粉笔样骨、先天性骨硬化症等。由于其最早由德国放射学家Albers-Schonberg在1904年报道，故又被称为Albers-Schonberg病。石骨症的发病特征为由于破骨细胞受损导致全身骨密度增加。
石骨症可分为3种类型：常染色体隐性遗传恶性石骨症（autosomal recessive malignant osteopetrosis）、常染色体隐性遗传中间型石骨症（intermediate autosomal recessive osteopetrosis）和常染色体显性遗传石骨症（autosomal dominant osteopetrosis）。常染色体隐性遗传恶性石骨症又称为恶性婴儿型石骨症（malignant infantile osteopetrosis），发病率约为1/300000，在婴幼儿时期发病，进展快，病死率高。在石骨症患者中，约10%患有颌骨骨髓炎。我科近期收治1例恶性婴儿型石骨症伴下颌骨骨髓炎病例，现报道如下。
1病例报告
男，6岁，因“右下牙龈反复肿痛，右下颌面部肿胀4个月”收入我院。3年前于外院诊断为“石骨症”，家族无类似病史。4个月前患儿自述右下牙龈自发性疼痛，患儿家长发现其下颌牙龈肿胀且右颌面部肿胀，于当地医院就诊并予以抗感染治疗，无明显好转。遂转诊我院，门诊诊断为“石骨症伴右下颌骨骨髓炎”。
入院检查：贫血貌，方颅，前卤饱满，眼距增宽，胸骨两侧肋缘外翻，腹部膨隆，肝肋下4 cm，脾肋下5 cm，质硬，表面光滑。
口腔专科检查：颜面不对称，右侧下颌肿胀明显，皮温略高，质硬，无明显触压痛。开口度、开口型基本正常。上、下颌牙列缺损，上颌左右乳侧切牙、乳尖牙及左下颌乳尖牙松度Ⅱ~Ⅲ度，叩（-），左下颌第一、二乳磨牙残根，余牙缺失。口内牙龈广泛肿胀、质硬，右下颌磨牙区舌侧牙龈及右下前牙区颊侧牙龈各见一瘘口，大小约0.6 cm×0.6 cm，边缘略红肿，触之易出血，自瘘口可探及牙槽骨及牙胚，无溢脓。全景片示（图1）：颏部骨质欠均匀，见小块死骨形成，其余下颌骨密度普遍增高，结构紊乱，骨髓腔与骨小梁消失；牙发育异常，51、61、71、72、81、82缺失，54、55、64、65、74、75、83-85阻萌，以及多个恒牙胚缺失。
辅助检查：①入院血常规，RBC2.43×1012/L（参考值4.20~6.00×1012/L），Hb58g/L（参考值110~160g/L），PLT100×109/L（参考值125~350×109/L）；血液生化，Ca2+2.02mmol/L（参考值2.10~2.60mmol/L）。②X线片示全身骨质改变（图2～4）：头颅增大，颅板增厚；颅骨穹窿、颅底、眼眶、鼻骨骨质增生、硬化，以颅底骨质增生最为明显；蝶鞍骨质增厚，蝶窦变小，板障骨小梁结构不清；胸、腰椎椎体边缘骨质增生、硬化，以L1-4明显，椎体中心骨密度较低，呈“蛋糕征”；双侧髂骨翼可见“年轮样”改变；四肢骨骨质明显增生、硬化，骨皮质增厚，骨干明显增粗伴髓腔消失；各耻骨及跗骨密度增加，骨质增生硬化；部分跗骨、楔骨内可见骨岛，形成“骨中骨”。
诊断：恶性婴儿型石骨症伴右下颌骨骨髓炎。治疗：经儿科会诊纠正贫血后，全麻下行“右下颌骨骨髓炎刮治术”。术中见右下前、后牙区骨质呈灰褐色破坏，以恒牙胚周围骨质病变尤为显著，予以刮除病变骨组织及右半侧恒牙胚，直至露出新鲜渗血骨创面；切除瘘口处病变牙龈。术后继续纠正贫血及抗感染、对症治疗。建议患儿行基因缺陷检测，因患儿家庭经济原因，拒绝进一步检测。
2结果
术后病理诊断：下颌骨骨髓炎。术后血常规：WBC4.88×1012/L，Hb125g/L，PLT105×109/L。患者口内创口一期愈合，无渗出，无感染。
3讨论
3.1发病机制
目前认为，石骨症为在骨的形成过程中，由于破骨细胞缺乏，骨髓不能通过破骨细胞吸收与改建，在已形成的骨质中最初形成的骨组织及软骨组织仍然保留在原处，干扰骨髓腔的形成，导致骨质变得十分致密，骨腔变小或消失，骨质呈大理石状或粉笔状，影响骨骼负重功能，导致骨折发生的易感性增高；骨髓腔的减少，导致骨髓组织减少，造血功能受到影响而出现骨髓性贫血。目前已发现近10多种与破骨细胞分化及功能相关基因的突变可以导致该病发生。其中，碳酸酐酶Ⅱ（CAⅡ）缺陷、质子-ATPase突变、CLC-7氯离子通道丧失、组织蛋白酶K和Mitf缺陷与破骨细胞功能异常相关；PU.1缺陷、c-Fos缺陷、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF或CSF-1）形成障碍、OPG/RANKL/RANK系统异常、Gc-MAF生成缺陷与破骨细胞生成障碍相关。
3.2临床表现
3.2.1全身表现
石骨症是一类由破骨细胞数目减少或功能障碍而引起的遗传性疾病，具有骨密度增加、骨骼畸形、并发症众多等特征。常染色体隐性遗传恶性石骨症在婴幼儿期发病，进展快、存活率低，因此又称为恶性婴儿型石骨症，表现为广泛的骨质硬化及一系列严重症状。早期特征性表现为代偿性骨髓外造血导致肝脾肿大，髓性无功能性贫血。由于长期贫血，患儿生长发育迟缓，体质虚弱，骨内钙质无法正常运输，导致佝偻病或牙发育异常，颅底各骨孔可发生狭窄，穿行于颅底诸骨孔的神经（如视神经、面神经、听神经）和血管（如颈内动静脉）等主要结构受到挤压，发生视神经萎缩、面瘫、听力障碍、脑脊液循环和静脉循环障碍性脑积水等，且由于粒细胞减少，可导致感染易感性增加。发展到后期，部分患者继发脑水肿或呼吸暂停，如果不及时治疗，大部分患儿在10岁以前死于大出血、肺炎、严重贫血或脓毒血症。
常染色体隐性遗传中间型石骨症通常出生时无症状，但在10岁左右常因反复的非创伤性骨折、巨颅症、轻中度贫血、牙发育异常等被确诊，患者通常可存活至成年。常染色体显性遗传石骨症又称为成人良性石骨症，多见于成人，发病较晚，病情稳定，预后良好。40%的患者常无自觉症状，部分患者可出现骨折、骨痛，很少出现神经压迫症状。
3.2.2口腔颌面部表现
口腔颌面部表现为：
①牙发育异常。牙萌出障碍或迟缓是各类石骨症患者的显著特征，许多患者的牙根不能形成，且乳牙及恒牙均有萌出迟缓现象，有的患者几乎所有牙都阻生。这是由于牙的萌出有赖于破骨细胞的作用，在牙槽骨建立牙萌出通道。但石骨症患者破骨细胞功能障碍或数目减少，导致骨吸收障碍，牙的正常萌出受到影响。此外，石骨症患者常因龋齿、牙早失、釉质发育不全、畸形牙以及牙槽骨硬骨板增厚等原因到口腔科就诊。这可能与石骨症患者颌骨密度增高，骨髓腔闭塞，影响神经血管束的血供有关。
②颌骨骨髓炎。由于石骨症患者骨髓腔闭塞，局部血供不足，并伴有贫血、中性粒细胞减少，抗感染能力下降，普通的拔牙或一般的牙源性感染均可导致创区不愈，有10%的石骨症患者最终发展为颌骨骨髓炎，表现为颌骨区皮肤红肿、疼痛、开口受限、口内外有瘘管形成、流脓等。
3.3影像学表现
目前X线检查仍是石骨症诊断的最佳影像学检查方法。X线表现为：全身骨质密度普遍增高，骨纹理粗糙或消失，骨皮质增厚，髓腔变窄、模糊或闭塞。恶性型石骨症的典型表现为：①全身骨硬化基础上可见长骨干骺端增宽，呈“毛刷”和“杯口”样佝偻病改变，形状似“棒球杆”征，系因骨生长过程中骨质吸收和塑型障碍而形成。②因鼻窦气化不良，眼眶变形，头颅正位相呈现“面罩”样改变。颅底硬化是恶性型石骨症的重要影像学观察指标之一。③长骨、肋骨和短骨可见“骨中骨”征象，此征象的产生多与破骨细胞软骨内化骨的正常骨转换和重新成形功能缺陷有关。④肋骨因塑型障碍，前端膨大呈“浆”样改变。
良性型石骨症的典型表现为：①大部分骨骼呈广泛性多样骨硬化，脊椎硬化，椎体上、下缘增厚、致密，中央夹以骨松质，呈“夹心蛋糕”征象，系因椎体上、下缘软骨板富含血管，在钙吸收不良的情况下，该部位适于类骨质沉着。②髂骨硬化，以骶髂关节处与髋臼密度增高较明显，髂骨的致密带与髂嵴平行，呈“同心圆”状排列。有学者认为，此征象与骨生长方式有关。
3.4治疗
由于破骨细胞是由造血前体细胞分化而来，所以骨髓移植是目前唯一根治石骨症的方法。Driessen等报道122例患者接受HLA抗原相同的供体骨髓细胞移植后的5年生存率为73%，尽早移植，对患儿的远期生活质量有重要作用。无条件行骨髓移植时宜对症治疗。大剂量骨化三醇可以延缓疾病进展；重组人干扰素γ可以改善白细胞功能，降低感染发生，减少骨小梁数量，增加骨髓容积、血红蛋白和血小板数量，与骨化三醇合用，效果优于单独使用；泼尼松可以刺激骨的重吸收并改善造血系统症状。
石骨症伴发颌骨骨髓炎的治疗包括：①手术治疗。尽可能彻底清除死骨，用软组织覆盖创面后，配合大剂量抗生素。②高压氧治疗。可增加病变组织含氧量，使其恢复正常代谢；同时促进毛细血管新生，建立侧支循环，利于恢复血供以及营养与药物的吸收、利用。此法对治疗骨髓炎有明显疗效。③苯妥英钠（phenytoin）。研究表明，抗癫痫药苯妥英钠对石骨症伴发的颌骨骨髓炎治疗有效，但长期使用会引起牙龈增生。本例患者为常染色体隐性遗传恶性石骨症，通过手术辅以输血、抗感染等治疗，下颌骨骨髓炎治疗虽取得良好效果，但是该型石骨症病情进展快，恶性程度高，病死率高，术后需密切随访。
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