时域核磁共振技术用于固体药物多晶型的定性与定量研究
一
药物多晶型的研究现状
多晶型现象广泛存在于固体化合物中,药物多晶型会影响固体药物的产品质量和治疗效果,因此对于这方面的研究逐渐得到国内外众多研究者的重视。
现如今,固体药物的多晶型研究己经成为新药开发和新药报批过程中的重要组成部分。药物的晶型研究在新药研发中发挥着重要的角色,被创新药研发公司用来作为药物提高成药性、降低开发风险、保证产品质量和建立有效专利壁垒等的重要手段,甚至对药物开发成败起决定性作用。
二
固体药物的多晶型现象
固体药物一般都具有多种形态,如多晶型、溶剂化物、共晶等。广义上多晶型就是一种物质能以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象。
固体药物的形态可以分为晶态和非晶态,主要根据是其内部质点(如原子、离子或分子)在结构中排列方式的有序或无序。晶型不同可能会影响药物在体内的溶出速率和吸收速度,从而影响该药物生物利用度、临床疗效和安全性。
三
为什么要进行固体药物的晶型研究?
固体药物多晶型研究非常关键,直接关系到药物的质量和疗效。它有利于控制药物在制备、贮存过程中晶型的稳定性;通过多晶型研究表明有效的药物晶型,能够改善药物的溶出速率和吸收速度,提高生物利用度和药物的治疗效果,降低药物毒性和不良反应;通过晶型的特点可以确定制剂工艺,从而改善固体药物制剂的性能,保证生产的批间药物等效性。药物多晶型的研究将直接关系到固体口服药物制剂的生产质量。
如用来治疗艾滋病的药物利托那韦(ritonvir),该药物在生产过程中出现转晶现象,给Abboa公司造成了巨大的经济损失。上市后一年多发现该药沉淀形成新的晶型(晶型II),该晶型的溶解性比晶型I差,患者服用的有效剂量降低,后来该药品被迫撤出市场[2]。
四
多晶型固体药物对生物利用度有哪些影响?
药物多晶型按稳定性主要分为3种,即稳定型、亚稳型和不稳定型。
稳定型具有熵值小,熔点高,化学稳定性好等优点,但是这种稳定性晶型的溶解度和溶出速率较低,生物利用度差。不稳定型正好相反,而介于两者之间的亚稳型会随着贮存时间会向稳定型转变。
固体药物由于样品晶型的不同,其理化性质,如熔点、密度、硬度、晶体外形、制剂的稳定性等,均会发生显著变化。固体药物因为多晶型自由能之间差异与分子间作用力的不同,导致样品溶解度、药物溶出度和生物利用度的不同,进而影响药物吸收速率,使药物的疗效发生变化。
五
固体药物多晶型的鉴别和研究手段有哪些?
同质异晶的药物,在理化性质方面,如稳定性、溶解性、吸湿性、生物相溶性、药效等,会存在显著区别。因此,在晶体药物产品的研发和生产过程中对药物晶型进行定性定量分析非常有必要的。
时域核磁共振是一种用于测量1H核磁共振弛豫的台式仪器。时域核磁可以快速且容易地用于测量样品的T1和T2弛豫时间,可以分析固体和液体样品。
时域核磁在鉴别原料药的非晶态和晶态形式方面也很有效。根据核磁共振弛豫参数,包括T1和T2弛豫时间,可以区分结晶形式的差异。
时域核磁可以用来评估原料药的结晶状态,作为传统PXRD的补充方法。时域核磁可以在较短的时间内获得定性和定量数据,无需任何复杂的操作。
时域核磁技术检测原料药晶型的原理
众所周知,弛豫时间和旋转相关时间之间的关系反映了化合物的分子运动性。一般来说,在固态下,分子运动性越低,T1弛豫时间越长。使用时域核磁共振观察到的T1弛豫行为对于评估API粉末的结晶状态非常有效。
时域核磁技术对原料药晶型的定性研究
时域核磁技术对原料药晶型的定量研究
时域核磁共振技术也可以用于二元混合物中不同固体形式的定量检测。在多组分混合物的情况下,低场磁共振分析仪通过测量纯组分的T1饱和恢复曲线(SR)作为参考曲线,随后用于量化已经测量过的混合物中的组分,富含1H或19F的药物都可用于量化。对于给定的二元混合物的组分定量分析,首先测量纯组分以及混合物本身的饱和衰减曲线。然后,根据时域核磁分析软件计算二元混合物组分,通过拟合得出的组分对应的质量分数。与其他可用技术相比,时域核磁方法是一种易于使用、无损、无创的方法,具有良好的准确性和灵敏度。
时域核磁共振分析仪(PQ001)
检测仪器可选用0.5T永磁体台式核磁共振分析仪PQ001,该设备为实验室提供了一种经济高效的解决方案。
参考资料:
[1]晶型药物研发理论与应用( 张建军, 钱帅, 高缘),化学工业出版社
[2]R.sanjay,J.Bauer,K.Deming,et a1.Dealing with the impact of ritonavir polymorphs on the late stages of bulk drug process development[J].Organic Process Research Development,2000,4(5):413-417
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