一例多关节炎高热伴血白细胞异常增多病例分析
病例资料
患者男，37岁。主因“多关节疼痛肿胀20 d，高热10 d”收入我科病房。患者入院20 d前无明显诱因出现双腕、双膝、双侧第一跖趾(MTP)关节、右侧第四近端指间(PIP)关节和左侧第二掌指(MCP)关节肿痛。
当地医院实验室检查显示：白细胞12.98x109/L，中性粒细胞比例0.886，血红蛋白141 g/L，血小板351x109/L，ESR、CRP、肝功能、肾功能均正常，ANA谱和RF为阴性。血尿酸水平升高明显达576 umol/L。
当地医院使用别嘌呤醇100mg，每日3次，双氯芬酸钠25 mg，每日3次，但关节肿痛反逐渐加重。入院前10 d，患者出现发热，最高39.7℃，复查血白细胞16.73x109/L(中性粒细胞比例0.888)，CRP 405 mg/L，ESR 87 mm/l h，但胸部X线片、超声心动图、结核菌素(PPD)试验和血培养均为阴性结果。
当地医院予左氧氟沙星联合头孢哌酮一舒巴坦抗菌治疗3 d无效，换用亚胺培南联合莫西沙星治疗，但患者关节炎症和发热仍然无好转，曾经用复方倍他米松注射液1 ml肌肉注射，关节症状和发热略有改善，但是随即再次高热，关节疼痛剧烈，因此为进一步诊治收入我院。
既往史：痛风病史7年，每年发作4～6次，每次仅累及单关节，多为右侧MTPl关节、膝或肘关节，但从未出现发热。关节炎发作时多服用秋水仙碱和NSAIDs有效，发作间期未规律服用降尿酸药物。
入院查体：血压120180mmHg(1 mmHg--0.133 kPa)，脉搏102次/min，体温39.2℃，呼吸14次/min。双肘、双腕、双膝、双踝、双MTPl、右侧PIP4、左侧MCP2关节可触及明显肿胀、皮温升高、压痛剧烈、因疼痛而活动受限，双侧MTPI、左侧MCP2以及左肘关节处可见皮下痛风石结节。
实验室检查：
X线检查提示：右侧MTPl关节多发骨质破坏(图1)。
入院时血尿酸已降至356umol/L，但白细胞升至36.99x109/L(中性粒细胞比例0.906)；夕h周血白细胞分类：中幼粒细胞比例0.02、晚幼粒细胞比例0.02、杆状细胞比例0.03、分叶粒细胞比较0.82、嗜酸性粒细胞比例0.01、淋巴细胞比例0.03、单核细胞比例0.07，粒细胞胞质中颗粒粗大，个别有空泡变性。CRP 272 mg/L；ESR 102 mm/1 h。外周血中性粒细胞碱性磷酸酶活性198，阳性率54%。降钙素原(PCT)0.6 ng/ml(轻度升高，正常值<0.5 ng/ml o。尿常规及肝功能、肾功能电解质正常(肌酐76 umol/L)。
为除外严重感染或者慢性粒细胞性白血病的可能，进一步行骨髓细胞学检查，结果显示：骨髓增生活跃，粒红比3.39：1，粒系比例0.645(原始细胞比例0.005、早幼粒细胞比例0.01、中幼粒细胞比例0.12、晚幼粒细胞比例0.145、杆状核比例0.20、分叶核比例0.155，均在正常范围)，部分中幼粒细胞胞体大，少数有核浆发育不平行，有的粒细胞胞质中有空泡变性。浆细胞3%，略升高，未发现原始及幼稚浆细胞。
正电子发射计算机断层显像(PET)-CT全身扫描：除所有关节和扁平骨之外，无其他葡萄糖高摄取部位。双膝及双侧MTPl关节腔穿刺抽液，关节液中可见大量双折光针状晶体，关节液多次细菌培养均阴性。3次血培养阴性。
腹部超声、超声心动、胸部x线片均未见异常。
在等待上述检查报告的同时，给予患者万古霉素、亚胺培南以及氟康唑联合治疗7 d，但关节炎和发热仍无改善，结合PET结果、关节液及血培养均未找到病原学证据，考虑细菌及真菌感染可能性不大，停用所有抗生素。
骨髓细胞学检查进一步除外了血液系统恶性肿瘤可能，PET.CT除外了其他实体肿瘤可能。
诊断与治疗：再结合患者关节液中找到大量晶体物质，考虑患者症状为急性痛风发作所致，立即停用别嘌呤醇，给予复方倍他米松注射液2 rnl肌肉注射，同时秋水仙碱O.5mg每日2次治疗。
在应用上述药物24 h内，患者的体温即恢复正常，关节炎症和活动受限也有所好转。3 d后复查血白细胞降到9.13x109/L(中性粒细胞比例0.815)，ESR及CRP下降。显著的治疗反应进一步支持急性痛风发作这一诊断。
1个月后随访，患者休息时双膝关节肿痛明显改善，但运动时疼痛加剧，伸展动作仍明显受限。其他关节无明显肿痛发作。
体格检查：双侧MTPl、左侧MCP2以及左肘关节处仍可见皮下痛风石结节，双膝关节仍肿胀、屈伸受限，但皮温不高，无压痛，其他人院时肿胀压痛关节均恢复正常。
复查ESR和CRP恢复正常，但是血尿酸达到621umol/L；24 h尿尿酸2 554 umol/L；泌尿系超声未见结石。开始使用苯溴马隆50 mg，每日1次，降尿酸治疗，同时继续秋水仙碱0.5 mg，每日1次，预防急性痛风复发。
进一步给患者做膝关节MRI，发现关节周围滑膜明显增厚，十字韧带周围T1加权像呈现中等信号，睨加权像呈现高信号。
增强扫描显示：T1像滑膜呈现不均一强化，存在多个非强化结节，考虑为痛风石(图2，3)。
考虑到膝关节内大量痛风石沉积和继发的严重滑膜炎对患者关节活动与康复的影响，而药物治疗在这方面有较大局限性，所以骨科医生给患者进行了关节镜下膝关节滑膜及痛风石清除术。
术中观察到大量白垩色物质沉积在滑膜和软骨表面，取这种白垩色物质涂片，显微镜下见到大量针状、呈双折光现象的结晶，证实这些沉积物为痛风石(图4，5)。所有大痛风石和大多数增厚的滑膜被切除。
关节镜术后，患者膝关节运动时疼痛及伸展受限症状明显好转。继续应用苯溴马隆50 mg，每日1次，并加用别嘌呤醇100 mg，每日1次，控制血尿酸，出院时血尿酸为530umol/L。最终诊断：慢性痛风性关节炎伴严重急性发作。
讨论
本例患者本次急性起病，表现为高热、多关节肿痛伴自细胞显著升高，以中性粒细胞升高为主。白细胞升至近40x109/L，需要考虑原发的血液系统疾病或者重症感染等疾病。
在原发血液系统疾病中，主要应该考虑骨髓增殖性疾病，而以中性粒细胞升高为主的主要应该考虑慢性粒细胞白血病，但是本患者的骨髓细胞学检查帮助我们排除了此类疾病。
除血液系统恶性肿瘤外，骨髓在某些因素的强烈刺激下也可产生大量白细胞，当外周血白细胞高于50x109/L时，被称为类白血病反应，本患者已接近此标准。这些刺激因素包括感染、药物以及一些潜在的恶性肿瘤。
对于本患者而言，结合其高热、多关节肿痛等伴随症状，首先需要除外重症感染，例如化脓性关节炎以及其他部位感染引起的脓毒败血症。但是患者多次血培养均阴性，同时关节液培养也未发现病原体，而且广谱抗生素治疗无效，均不支持感染的可能。
除感染外，还需要除外药物因素。患者在出现高热及白细胞升高前服用了别嘌呤醇及NSAIDs，但是这两类药物并未见有导致类白血病反应的报道。而恶性肿瘤方面，PET-CT扫描已经排除。除肿瘤、感染、药物因素外，还需要考虑风湿免疫性疾病可能。
其中，表现为高热、多关节肿痛及白细胞显著升高的最常见的疾病是成人Still病，但是其发热特点多为弛张热，但本患者为稽留高热，热型不符。
此外，成人Still病患者多有与发热相平行的充血性皮疹，该患者也没有此表现。更为重要的是，要确立成人Still病诊断，必须先除外所有其他可能的疾病。
本例患者最终急性痛风发作的诊断是基于上述疾病的排除、关节腔穿刺发现尿酸盐晶体以及激素联合秋水仙碱治疗的显著效果。痛风发作时可以出现低热及轻度白细胞升高，但是表现为高热伴外周血白细胞异常增多的病例在国内外均未见到报道。这正是此病例的特殊之处。有一些可能的发病机制可以用于解释急性痛风发作时出现的高热和血白细胞异常增多。
痛风是由于尿酸盐结晶沉积在关节及其周围软组织而诱发的疾病。尿酸盐结晶通过刺激体液和细胞免疫反应促进了炎性介质的合成和释放，进而触发、增强和维持关节内剧烈的炎症反应。
在关节滑膜表面和滑液中可发现大量的中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞以及少量的浆细胞。同时，在动物实验中发现IL-I[3、IL.6、IL.8和TNF-a参与炎症反应。
另外一个重要发现是NALP3炎性体(又称NLPR3，cryopyrin)可能在痛风患者炎症起始阶段发挥重要作用。其可能潜在的机制是尿酸钠晶体被巨噬细胞吞噬或通过其他途径，使NALP3炎性体活化，激活caspase-1，分泌和释放成熟的IL-1β，活化的IL-1β与靶细胞(例如滑膜细胞)上相应受体结合，激活炎症通路，产生和释放炎症介质，从而放大了痛风的炎症反应。剧烈的炎症反应不仅可引起受累关节局部的红肿热痛以及皮疹形成，还会导致全身性症状，像发热、寒战和白细胞增多。
除临床表现特殊之外，本患者在后续的诊治过程中还有一些其他特殊之处，其中之一就是我们在急性期之后给患者进行了关节MRI检查。由于MRI在早期发现痛风石和骨质破坏上的优势，近年来该技术已越来越多地应用于早期痛风的诊断。
通常痛风石在T1加权像是低信号，在他像呈现多种信号强度以及在增强Tl像上无强化。然而，如果滑膜和痛风石呈现明显的增强信号，反映大量的肉芽组织和血管形成。
有研究显示：对于一些难以解释的膝关节活动受限不伴肉眼可见的皮下痛风石患者，MRI在评估是否痛风石沉积导致关节受限方面有较好的效果。本例患者最终病情的迅速好转主要由于治疗策略的改变。
总体而言，痛风患者的管理包括以下四方面：急性发作期的治疗、降尿酸、预防急性发作以及必要时对于致残性痛风石的手术干预。
根据2012 ACR痛风治疗指南，急性痛风发作时推荐使用口服NSAIDs、秋水仙碱、全身或局部的糖皮质激素，轻至中等程度发作的患者可以单药治疗，对于重度疼痛尤其是多关节炎发作的患者，建议起始联合抗炎治疗。降尿酸治疗对于防止痛风急性发作和关节破坏很重要，但这种治疗会导致血尿酸的波动，致使结晶重新进入关节腔内而加重或者诱发痛风急性发作。
我们报道的这位患者痛风急性发作早期在未充分抗炎的情况下使用的别嘌呤醇就有可能是后来严重炎症反应的一个刺激因子。2012年ACR痛风指南明确指出要在有效抗炎药物保护下开始降尿酸治疗。
另外，已经有多个临床试验证实在起始降尿酸治疗的同时使用低剂量秋水仙碱(每天0.6-1.2 mg)对于防止急性发作有效同，2012 ACR指南也推荐在起始降尿酸治疗是需要同时应用低剂量秋水仙碱或低剂量NSAIDs，以预防痛风的急性发作。
如果秋水仙碱或NSAIDs预防效果不佳或者存在禁忌者，可以应用小剂量糖皮质激素预防性治疗。此外，有临床试验显示在起始别嘌呤醇治疗的阶段应用IL-1抑制剂能够预防痛风复发。
总体而言，多关节炎伴持续高热和外周血自细胞异常增多是急性痛风发作期少见但严重的情况。最终的诊断依赖于仔细的评估和对其他病因的排除。最后，成功的治疗和良好的预后取决于合理用药(包括NSAIDs、糖皮质激素、秋水仙碱和降尿酸药物)以及必要时对于致残性痛风石的手术治疗。
