肿瘤性骨软化症病例分析
临床资料
患者，男，58 岁，因“反复腰背部疼痛2 年余，双下肢乏力1 年余，加重6 月”于2016 年5 月16 日入院。患者2 年前无明显诱因出现腰背部疼痛伴有下坠感，四肢乏力，当时未予重视，后腰背痛与四肢乏力症状进行性加重，无法行走，需轮椅代步，生活无法自理。先后于当地医院抗骨质疏松治疗，但疼痛未见明显好转。2014 年10 月至2015 年2 月，患者因腰背部疼痛多次住院治疗，全身骨骼ECT 示：全身多发性骨代谢异常增强，恶性肿瘤骨转移首先考虑。血清游离Kappa 轻链8．14 g ／ L，尿游离lambda 轻链4．172 g ／ L，尿游离Kappa ／尿游离lambda1．95。尿游离Kappa 轻链25 mg ／ L， 尿游离lambda轻链＜50 mg ／ L。腰椎MRI 平扫＋增强示T8－T12 椎体压缩性骨折，T12 为著。2014 年10 月31 日当地市级医院在局麻下行T11－T12椎体成形术＋病检术， 病理结果示：红系增生活跃占29．0％，以中晚幼红细胞增生为主，形态基本正常，淋巴细胞占14．5％，形态正常，全片骨髓瘤细胞可见约占3％，结果意见：多发性骨髓瘤象复查。诊断为多发性骨髓瘤？住院期间主要予以止痛、抗骨质疏松等对症治疗，患者症状仍然未见明显好转。
2016年5 月，为进一步诊治到本院就诊。发病以来，因疼痛难忍睡眠较差，精神焦虑，胃纳差，体重减轻，二便可。既往有2 次心脏射频消融史，1 次T11，12 椎体成形术史，1 次腹股沟斜疝修补史。有青霉素皮试过敏史，既往无特殊疾病史，家族中无类似疾病患者。查体：行走困难，轮椅代步。胸腰部及全身多处关节压痛、叩击痛（＋），四肢肌肉明显萎缩，四肢肌力Ⅲ级，肌张力无殊，病理反射未引出，四肢肢端血循无殊，左示指中节肿块2 cm×2 cm×1．5 cm 大小肿块，推之可移，无压痛，无波动感，质软，指端血循无殊。辅助检查：左掌正位X 线片（图1a）示食指中节指骨球形密度增高影。胸腰椎CT 示T11，12 椎体成形术后改变，T8，9、L1，2 椎体压缩骨折；L3，4－L5S1 椎间盘膨出，腰椎退行性改变。胸腰椎MRI 示胸腰段脊柱后凸，所示脊柱椎体和附件骨质疏松，T11，12 椎体成形术后改变，T8，9、L1，2 椎体压缩骨折；椎管未见狭窄，脊髓无受压或移位；L4，5 椎间盘膨出。全身骨骼ECT （图1b）示双肩关节、双膝关节、双踝关节骨质代谢活跃。全身FDG－PET－CT（图1c）示T11，12 椎体成形术后改变，余扫描区骨骼骨密度稍减低，以脊柱椎体及双侧髂骨较明显，骨小梁略稀疏，髂骨局部多发小圆形低密度影，FDG 代谢不均匀，建议骨穿活检；右侧上臂近肘关节外侧小片状FDG 代谢增高灶，右侧上臂近肘关节外侧小片状FDG 代谢增高灶，双侧膝关节周围不均匀FDG 代谢影，考虑炎症。临床诊断：低磷性骨软化症。
完善术前检查及排除手术禁忌证，术前标记（图1d） 后于2016 年5 月17 日在臂丛神经阻滞麻醉下行左食指中节腱鞘巨细胞瘤切除＋活检术， 术程顺利， 术中见一约2 cm×1．5 cm×1．5 cm 肿块（图1e，1f），切除并送病理检查。治疗采取复方磷酸氢钾静滴，1～2 ml，每日2 次；中性磷溶液5 ml，每8 h 1 次；罗盖全0．25 μg，每日1 次；钙尔奇D 0．6 mg，每日1 次；福美加70 mg，每周1 次，并密切观测血磷、钙及ALP 等水平，术后48 h 磷0．8 mmol ／ L，患者全身疼痛症状缓解明显，无明显不适。术后病理返回示：左手食指腱鞘巨细胞瘤。肿瘤组织HE 染色（图1g，1h）可见大量骨巨细胞，免疫组化结果示（图1i，1j，1k，1l）：P53 少数（＋），Ki－67 （3％＋），CD68 灶（＋），CD163 （＋ ），S －100 （－），CD34 （－ ），SMA （－ ），Desmin（－），CK 广谱（－）。结合术后症状及血磷的变化，修正诊断为肿瘤性骨软化症。
术后定期随访8 个月， 患者血磷一直维持在正常水平，治疗2 个月疼痛消失，可自行行走，但久行后四肢仍然乏力；治疗3 个月基本恢复至病前状态（患者手术前后生化及骨密度变化见表1）。
讨论
（1）概述。肿瘤性低磷骨软化症（TIO）是一种罕见全身代谢性疾病，多因肿瘤造成肾脏排磷增加，血磷水平低下，骨组织无法正常矿化而造成的骨软化症。其主要特征为：低血磷、高尿磷，肾小管重吸收磷百分比（％TRP）降低，1，25（OH）2D3 降低或正常，FGF23 水平升高，血钙水平多在正常范围；骨密度多提示骨质疏松，影像学检查可见骨骼多部位骨质疏松或假性骨折。由于引发TIO 肿瘤多为源于间叶组织的良胜肿瘤， 可位于骨或软组织内，位置隐匿且遍布全身，生长缓慢，不易发现等特点，TIO 早期诊断难度极大，极易漏诊误诊，应引起重视。临床实践中当患者出现持续性低磷血症，并伴有长时间骨痛且多呈进行性加重，肌肉无力等症状时，应怀疑本病。
（2）鉴别诊断。全身骨痛、乏力是多数TIO 患者首诊症状，与原发性骨质疏松症症状相似，故疑似TIO 患者应特别注意与其相鉴别， 以免误诊耽误病情。多数TIO 患者抗骨质疏松治疗后骨痛并未好转，不明原因的低血磷，且患者骨质疏松程度与患者年龄不符，加之影像学及体格检查发现的肿瘤，是TIO与OP鉴别要点。本例患者在诊断明确前，长达2 年时间内被误诊为OP，抗骨质疏松治疗效果不佳后，并未进一步查找原因， 且实验室检查中低血磷并未引起足够重视，这些教训都应吸取。此外，详细的病史追问和全身体格检查有助于TIO 与其他类型低磷骨软化症相鉴别。
（3）TIO 肿瘤定位。TIO 肿瘤的定位是其诊断和治疗的重要环节，其定位方法都存在检测盲区，故需有序相互补充以明确定位，临床多遵循先行肿瘤性质相关影像学检查（PET－CT）—形态相关的影像学检查（X 线、CT 和MRI）—静脉血检查这一顺序。虽然本例患者先后多次行ECT 及18F－FDG PET－CT，但并未发现左食指中节指骨FDG 代谢异常，而在双膝、踝关节见FDG 代谢异常。分析其出现原因，认为可能与PET－CT 未扫描手掌部位有关， 而非肿瘤区（双膝、踝关节区域）FDG 代谢异常则可能与18FFDGPET－CT 不能特异性识别新陈代谢旺盛区（如在愈合期骨折区域）有关。
（4）严格的体格检查。TIO 的准确定位除了需借助医学设备的辅助外， 严格全面的体格检查也应贯穿诊断始终。参考辅助检查的结果，仔细的体格检查常可找到疑似肿瘤灶，收获意想不到的结果。就本例患者而言，最终诊断的明确更多是基于术后的病理结果及术后观察， 而肿瘤的发现仅为入院体格检查时发现左食指中节指骨掌侧球形肿块， 结合患者症状，高度怀疑为肿瘤性骨软化症，为患者诊断明确提供了坚实的依据。
（5）预防继发性骨折的发生。诊治过程还应时刻警惕继发性骨折的发生。由于多数患者在明确诊断前，都经历较长的漏诊误诊期，继发于TIO 的全身性骨质疏松表现多与年龄不相符且进行性加重。患者在起居或诊治过程细小主、被动动作应缓慢， 如翻身、术中体位、检查过程中搬运，防范骨质疏松性骨折发生，同时也应在补磷基础上积极抗骨质疏松治疗。本例患者术后影像学复查搬运过程中造成肋骨多处骨折，故应引起重视。
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