一例胰腺癌晚期难治性疼痛病例分析
癌症晚期难治性疼痛、谵妄和重度生存痛苦等顽固性症状使患者痛苦不堪，阿片类镇痛药物和常规的临床干预仍难以使症状缓解。本例应用高剂量的吗啡和氯胺酮镇痛、联合咪达唑仑等实施姑息性镇静（palliative sedation therapy）获得优良的痛苦改善，现报道如下。
病历介绍
患者，男性，51岁，因反复腰背部伴上腹部疼痛8个多月，加剧伴谵妄、躁动不安、自杀观念1周入院。入院前8个多月，因腰背和上腹部疼痛，对症治疗无效。其后CT检查示：胰头约4.0 cm大小占位，腹腔多数淋巴结转移，T10~L3溶骨性破坏和转移。曾行γ刀治疗、腹腔神经丛毁损术、经皮腹腔肿瘤植入放射性粒子、芬太尼透皮贴剂、动脉灌注“健择、奥沙利铂、表阿霉素”等药物治疗，但上腹部和腰背疼痛呈进行性加剧。
入院诊断：胰头癌伴腹腔和脊柱多部位转移，重度癌痛综合症，重度谵妄伴激越性躁动不安，顽固性生存痛苦综合征。人院后对症和营养支持，镇痛治疗给予芬太尼透皮贴剂（transdermal fentanyl patch）2.5 mg×2贴=5 mg/72h贴皮；安置镇痛泵用药含盐酸吗啡注射液">盐酸吗啡注射液（morphine hydrochloride injection）60 mg与氟哌啶醇（haloperid01）5 mg，并加丁溴酸东莨菪碱（hyoscinebutylbromide）60 mg连续皮下输注（continuous sub—cutaneous infusion，CSCI）/24h；辅助镇痛用阿普唑仑（alprazolam）0.4 mg，每晚口服。
尽管上述处理，患者仍然疼痛、躁动不安，需要频繁交替注射盐酸吗啡、地西泮（diazepam）、丁溴酸东莨菪碱、氟哌啶醇等药物。遂逐渐上调芬太尼透皮贴剂至2.5 mg×4=10 mg/72h，盐酸吗啡注射液210 mg与氟哌啶醇15 mg，并加丁溴酸东莨菪碱320 mg CSCI/24h，见图1。
入院24 d后症状进一步加重，经评估诊断为难治性疼痛伴谵妄。考虑到患者极度消瘦，药物经皮下弥散和吸收较差；将先前CSCI途径改成连续静脉输注（continuous intravenous infusion，CIVI），分别在3个微泵中应用如下药物：盐酸吗啡注射液125 mg与氟哌啶醇15 mg CIVI/24h；盐酸咪达唑仑（midazolamhydrochloride）25 mg CIVI/24 h；盐酸氯胺酮（ketamine hydrochloride）50 mg CIVI/24h，见图1。
图l镇痛与姑息性镇静用药分布图，于入院后第24日开始应用眯达唑仑，第35日姑息性镇静，疼痛评分入院时VAS为10，其后控制在≤2。
经上述处理后，患者变得稍有安静，但疼痛无明显缓解，整体状况13趋恶化。因患者无法忍受痛苦，试图自杀。鉴于此，经医疗小组集体讨论，并与患者和家属知情同意，决定于入院35 d时启用正式姑息性镇静治疗，以缓解患者的顽固性疼痛、激越性谵妄和重度生存痛苦，增加咪达唑仑170 mg CIVI/24h，先前的治疗维持不变。
其后10 d，患者的病情日渐加重恶化，仍然躁动不安，腹部胀痛呈阵发性加剧伴呃逆、不能再进食，间断入睡和躁动不安交替出现；能简单回答问题，疼痛VAS评分为10。为减少患者痛苦，逐渐增加各种药物剂量：咪达唑仑310 mg CIVI/24h，盐酸吗啡注射液220 mg CIVI/24h，盐酸氯胺酮300 mg CIVI/24h，氯丙嗪（Chlorpromazine）175mg CIVI/24h。继之，查见患者极度衰竭，疼痛和痛苦万分，经不断调整治疗方案，仍有阵发性剧痛难忍，预期将濒死。
经再次讨论停止应用所有口服药物，调整镇痛和镇静治疗用药，改为芬太尼透皮贴剂2.5 mg×6贴=15 mg/72h；一号泵针对感受伤害性顽固性疼痛/内脏疼痛，改为盐酸吗啡注射液86—373mgCIVI/24h；二号泵针对激越性谵妄、顽固疼痛和难治性生存痛苦，采用间隙浅度姑息性镇静治疗，改为咪达唑仑610~633 mg CIVI/24h，见图2；三号泵针对神经病理性疼痛和骨痛，改为盐酸氯胺酮400 mg CIVI/24h；四号泵针对重度激越性躁动不安和精神症状，改为氯丙嗪300 mg与异丙嗪（promethazine）50 mg CIVI/24 h；于姑息性镇静后第52日将咪达唑仑更换为地西泮（diazepam）440～400 mg CIVI/24，见图2。
图2镇痛与姑息性镇静用药分布图，于镇静后第52日因咪达唑仑缺药，更换为地西泮替代，疼痛评分入院一直控制在VAS≤2。
经上述镇静镇痛和控制精神症状等治疗，患者疼痛得以控制，变得安静和有尊严，因全身系统性衰竭于姑息性镇静治疗后114日死亡。
讨论
本例胰头癌伴腹腔和脊柱转移，已属疾病的晚期，生命有限患者，虽经多种常规的治疗，结果证明均是无效和徒劳的。当癌症晚期患者对抗癌治疗不再有反应时，宜尽早提供控制症状为主的姑息治疗。故当疾病变得不可逆转时，缓解痛苦，维护尊严是对生命有限患者临床服务的核心目标。该患者发病便以腰背和上腹部疼痛，呈进行性加重，伴激越性躁动不安，自杀观念和企图等生存痛苦为特征。
入院针对患者的上述顽固性症状，进行了一系列的镇痛、镇静和抗谵妄，控制躁动不安等的干预，以及心理辅导，使痛苦得以改善并维护了患者的尊严。治疗全过程所应用的阿片类药物相当于口服吗啡等效剂量范围的240～1 480 mg/24h；尽管高剂量和长时间地应用阿片类药物，并未引起呼吸抑制和影响生存期，这一点和Alonso-Babarro等与Fabiola等的临床实践报道相一致。
由于难治性疼痛、激越性谵妄、呼吸困难和重度生存痛苦等顽固性症状均可以引起患者无法忍受的痛苦，Donker等认为当其存在多于上述一个“顽固性”的症状时就被认定为具备姑息性镇静治疗的指证，姑息性镇静治疗的目的是缓解痛苦而不是缩短生存期吲。因此，难治性的癌痛应用阿片类药物效果欠佳时，可以联合应用姑息性镇静治疗。咪达唑仑具有短半衰期、肠道外给予、镇静、抗焦虑、抗癫痫和肌肉松弛的特性，对缓解疼痛具有辅助治疗的作用。因此，De Graeff等与李金祥等均认为咪达唑仑应选作姑息性镇静治疗的一线药物。
患者具有躯体和生存的双重顽固性疼痛与痛苦，应用高剂量吗啡373 mg经静脉给予疼痛缓解不明显，属于难治性疼痛；由于存在神经病理性疼痛的可能性，故应联合应用氯胺酮缓解躯体的混合性疼痛。临床实践证明，有必要将疼和痛分开评估和处理，本例具有躯体的疼，也有生存的痛。高剂量的吗啡和氯胺酮等药物控制躯体的疼；而咪达唑仑等苯二氮卓类和氯丙嗪等能够有效缓解患者的生存痛。
本例所采用的高剂量的阿片类（相当于口服吗啡1 480 mg/24h）和一、二类精神药品（氯胺酮400 mgCIVI/24h，咪达唑仑633 mg CIVI/24h）的联合应用有效和安全，国内至今尚无报道；姑息性镇静治疗也极少有人涉足，本例的经验值得吸取。
