一例难治性骨嗜酸细胞肉芽肿病例分析
患者男，19岁，主因“间断腹股沟区疼痛3年，左肋、右肩疼痛2个月”入院。患者3年前无明显诱因出现左腹股沟区疼痛，活动后显著，血常规示“嗜酸细胞升高”，髋关节x线片示“左耻骨联合骨破坏”，活检病理示“嗜酸细胞肉芽肿”(图1)，行局部激素治疗，症状消失。
2年6个月前、2年前及10个月前病情反复，分别予局部骨切除术、局部放射治疗后症状消失。2个月前患者再次出现左腹股沟区疼痛及左肋部、右肩部疼痛，活动受限，CT示“左第8肋骨及右肩关节骨破坏”(图2)，骨代谢示全身多发骨高代谢灶。
外周血涂片示：嗜酸细胞8％(参考值0。7％)，c反应蛋白(CRP)38．5 mg/L(参考值0～10 mg/L)，红细胞沉降率(ESR)24 mm/l h(参考值<15 mm/1 h)，血清IgE 942．9 U/ml(参考值0．1～200 U/ml)。患者就诊于多家医院，均考虑“多发骨嗜酸细胞肉芽肿(eosinophilicgtanulomaofbone，EGB)”。患者因多次手术、放疗效果不佳，到我科就诊。
人院后查体：左耻骨联合、左第8肋缘及右肩关节轻度压痛，右肩关节上举、旋前、旋后、背伸均受限。
入院完善相关检查：血常规示：白细胞6．71x109/L，中性粒细胞比例0．76，血红蛋白125．4 g/L，血小板294．1x109/L。生化未见明显异常。ESR 41 mm/1 h，CRP 93．40 mg/L。尿Kappa轻链、Lambda轻链正常。抗核抗体、抗ENA抗体、免疫球蛋白、类风湿因子、抗中性粒细胞胞质抗体、IgG亚类测定均阴性。
诊断：考虑“多发骨嗜酸细胞肉芽肿”。
治疗：予洛索洛芬对症止痛，甲泼尼龙静脉滴注200 mg/dx3 d，后改为甲泼尼龙40 mg/d，之后改口服，规律减量，并予环磷酰胺400 mg/2周冲击治疗。患者症状逐渐消失，2周后复查血嗜酸细胞、ESR、CRP均恢复正常。
随访6个月患者骨痛症状未复发，血嗜酸细胞、ESR、CRP均正常，影像学检查多处骨破坏无进展(图3)。
讨论
EGB是朗格汉斯细胞组织细胞增多症中最常见的一型，病理改变主要表现为组织细胞增生和嗜酸性细胞浸润。颅骨最容易受累，其次为脊柱骨和骨盆等扁平骨，四肢骨中以股骨相对常见。
EGB以单骨单灶多见，也可单骨多灶，多骨多灶相对少见。本病好发于青少年，尤其是10岁以下儿童，男性多发，男女比例(2～3)：1。局部疼痛和肿胀为最主要的表现。
本病的自然转归差异很大，单个局限性病灶可能预后较好，累及多个部位且进展迅速的则预后较差，约10％的单病灶患者会发展为多病灶或合并骨外表现。
本病病因尚不明确，多认为是一种原发性免疫异常疾病。可能与骨病变中的朗格汉斯细胞分泌白细胞介素-1直接引起骨吸收，或通过邻近细胞产生前列腺素E2而起作用阿。
病变骨组织内大量朗格汉斯细胞增生，并有大量嗜酸性粒细胞和多数淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润，因其形态与炎性肉芽肿相似，故称嗜酸性肉芽肿。
嗜酸性粒细胞逐渐减少，纤维组织增生，并出现大量吞噬脂类的泡沫细胞，最后形成病灶纤维化，质软易碎，骨小梁被破坏，骨组织吸收。组织学上，嗜酸细胞的量随病变时期的不同而变化，早期大量嗜酸性细胞浸润，病变成熟期嗜酸细胞逐渐减少，病变后期形成纤维化，嗜酸细胞极少。部分患者外周血中可发现嗜酸细胞量增多，对病情活动有一定的提示意义。
EGB需与多种疾病鉴别，单发者需要与骨结核、慢性骨髓炎、尤文肉瘤等鉴别，多发者需要注意与骨转移瘤、多发性骨髓瘤鉴别。EGB在实验室检查方面，可有外周血嗜酸粒细胞计数增加、血清IgE升高，一般ESR、CRP增快。
影像学在鉴别诊断中有一定的意义。x线片主要表现为侵蚀性骨质破坏，长骨的病变常伴有骨膜反应，可见折边征象，CT在显示骨皮质受侵犯的程度、软组织肿块的范围方面有较大价值。
磁共振成像(MRI)中，T1加权像呈低信号，他加权像呈高信号，T2像上在病变两端可见低信号的弧形线状影，标志着病灶及周围水肿的分界。最终确诊的金标准是组织病理表现。
本例患者青少年男性，无结核病史及密切接触史，无结核中毒症状，院外结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验阴性，不支持结核；患者无发热，无局部红、肿、热、痛，无肢体变形、窦道瘘管形成等，白细胞及中性粒细胞比例大致正常，不支持慢性骨髓炎；患者未发现实体肿瘤及血液系统肿瘤证据，骨转移瘤证据不足；患者为青少年男性，血清免疫球蛋白正常，未检测到单克隆免疫球蛋白，亦不支持多发性骨髓瘤；尤文肉瘤恶性度高，转移快、病程短，该患者病程长，呈良性表现，亦不支持尤文肉瘤诊断。
综上所述，结合患者典型的病理表现，考虑患者“多发EGB”诊断明确。对于EGB的治疗，国际组织细胞协会主张综合各种危险因素、临床分级及预后，采取个性化的治疗。
单病灶者有自限性，预后较好，可选择观察随访，早期治疗可以缩短病程，可单纯病灶刮除，也可辅助病灶内注射皮质激素及植骨，无需全身化学治疗，如果病变在难以进行局部注射或易复发的部位，如眼眶骨、脊椎骨等，可以低剂量放疗。
另外Han等证实单用吲哚美辛治疗单发病灶亦能取得良好效果，在嗜酸细胞肉芽肿中前列腺素E2异常增多，吲哚美辛可以抑制前列腺素E2，但在治疗中是否可以延缓病情进展或者仅在病情自愈过程中起到止痛作用，目前仍不明确。
Corby等首次报道了射频消融法治疗单发EGB的有效性。对不止一处病灶出现、多次复发，或病情发展比较快的患者，一般主张加用化学治疗或低剂量放射治疗。目前各家报道的化学治疗方法各不相同。常用化学治疗药物包括长春新碱、6-硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、柔红霉素等，化学治疗剂量应低于肿瘤化学治疗用量。环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松(CHOP方案)，长春新碱+泼尼松(DAL-Hx方案)等各种方案均有报道，且治疗有效。
Sohn等报道，对广泛骨破坏或肢体畸形者全身应用激素辅助病灶内注射激素0．5～1年，可阻止病情的发展。本例EGB诊断明确，且属难治复发病例。我科尝试用激素200 mg/dx3 d冲击疗法，并予环磷酰胺抑制免疫反应，获得较好的效果，随访6个月未复发。提示对于难治复发EGB，可尝试应用激素加环磷酰胺治疗。
