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一例继发于类风湿关节炎的托洛萨鄄亨特综合征病例分析

2022.3.28

病例资料

患者女，59岁，因“多关节肿痛24年，发作性右侧头面部疼痛伴复视2年余”入院。

患者24年前无明显诱因相继出现双手掌指关节、近端指间关节、远端指间关节、双腕、双肩、双膝关节及双侧足跟、双侧跖趾关节肿胀疼痛，伴活动障碍，晨僵>1h，查RF阳性，ESR增高，诊断为“RA”，未规律治疗，间断服用小剂量糖皮质激素和NSAIDs，渐出现双手掌指关节尺侧偏斜，并曾出现右肘部伸侧皮下结节，直径2~75px，轻微压痛，可活动。

2000-2004 年因症状加剧曾口服甲氨蝶呤每周10 mg，关节症状有所缓解。

2012 年8 月患者突发右侧头面部及眶周剧烈疼痛伴麻木视物重影，右眼结膜充血、畏光、视力减退，右耳听力下降，予针灸、营养神经后缓解，此后上述症状反复发作，行头颅MRI示“右侧海绵窦后及岩骨尖片状异常强化影”，考虑“多组颅神经损害，海绵窦综合征？肥厚性硬脑膜炎？”。

2014 年4 月给予甲泼尼龙冲击治疗1 g/d，连续3d，后序贯泼尼松60mg/d，症状缓解，泼尼松规律减量至30-35mg/d 时出现症状复发入院。

入院体格检查：双手掌指关节尺侧偏斜，近端指间关节膨大畸形，双手手指纽扣花及天鹅颈畸形。双腕关节掌屈背伸受限。双膝关节膨大，双足拇外翻。右眼外展受限，右侧角膜反射减弱，右侧面部触觉、针刺觉减退，Weber试验偏左，右侧骨导、气导减弱，气导大于骨导。

辅助检查：血清RF、抗CCRP 抗体及抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体均（+），ANA（-）。

腰椎穿刺脑脊液压力240mmH2O（1mmH2O=0.009 8 kPa），脑脊液常规、生化、细胞学、抗神经节苷酯抗体、自身免疫性脑炎抗体、抗视神经脊髓炎抗体和抗水通道蛋白4抗体等均（-）。

头颅MRI示：右侧海绵窦增大，可见1个等T1等T2异常信号病灶，增强扫描可见明显强化（图1），考虑炎性肉芽肿。

眼科检查提示：右眼外展神经、动眼神经不全麻痹。

诊断：结合患者症状、体征及影像检查，考虑诊断为托洛萨鄄亨特综合征（Tolosa-Huntsyndrome，THS），结合病史考虑继发于RA可能。

治疗：予甲泼尼龙80mg/d 及环磷酰胺0.4g/周静脉输注，并予地塞米松20mg 鞘注，每周共3次。

治疗后患者头痛缓解，视物重影减轻，复查腰穿脑脊液压力下降至190mmH₂O。激素过度至口服曲安西龙40mg/d，规律减量。3个月后随诊患者病情稳定，无头痛复视，右眼外展受限缓解。

讨论

THS是痛性眼肌麻痹（painfulophthalmoplegia，PO）的一种，其特征为复发性单侧眶周痛或头痛、多组颅神经麻痹（第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ及Ⅴ第1支颅神经最常受累）、糖皮质激素治疗反应好，目前认为与海绵窦区非特异性炎性肉芽肿形成致局部组织压迫有关，有反复发作的趋向。

最新的2013年国际头痛疾病分类（theinternational classification of headachedisorders，ICHD）第3 版（试行版）公布的THS诊断标准如下：（1）单侧头痛且：①头痛在第Ⅲ、Ⅳ和（或）第Ⅵ对颅神经麻痹之前≤2周出现或同时出现； ②头痛位于同侧眉眼部；（2）同侧第Ⅲ、Ⅳ和（或）第Ⅵ对颅神经一条或多条麻痹且MRI或活检提示海绵窦、眶上裂或眶部的肉芽肿性炎；（3）不能用其他诊断更好地解释。

一些病例报道中其他颅神经包括第Ⅴ对（常为第1支）、第Ⅶ对、第Ⅷ对颅神经及视神经受累亦不少见。支配瞳孔放大的交感神经也偶有受累。需要注意的是，虽然大多数THS患者对糖皮质激素治疗反应较好，但该特征已不再作为THS的确诊标准之一。

PO 与THS 的临床症状基本相同，二者的主要区别在于痛性眼肌麻痹有明确的局部病因，常见的有血管畸形、肿瘤、感染和外伤等，其中最常见的是颈动脉海绵窦瘘（carotid-cavernousfistula，CCF）。

THS 则特指非特异性炎性肉芽肿造成的痛性眼肌麻痹，肉芽肿证据可由影像学（如MRI）及（或）活检证实，由于活检受限于技术原因，临床往往根据影像学特征诊断THS。

但囿于目前对THS的认识和影像学的敏感性，部分无明确影像学异常、病因未明的痛性眼肌麻痹患者也可归为THS。

本例患者主要临床表现为右侧头面部及眶周疼痛，伴同侧面部感觉异常、同侧眼球外展受限及同侧视力和听力的轻度减退，考虑右侧第Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅷ颅神经及第Ⅴ颅神经第1支受累。

影像学可见右侧海绵窦增大、异常信号病灶有明显强化，考虑为炎性肉芽肿。无颅内感染和肿瘤病史及征象，激素治疗有效，有反复发作倾向，符合THS特点，考虑THS诊断成立。

该患者的特殊之处在于，在其THS出现之前有明确的RA病史多年，除典型的慢性多关节炎外，还曾出现关节外受累——类风湿结节，血清多种RA 相关抗体阳性。

考虑到RA关节外受累常表现为肉芽肿性病变或血管炎病变，且更多出现于血清阳性的患者，因此本例患者在明确RA的背景中出现THS，应考虑用一元论解释。

需要肯定的是，RA可以有中枢神经系统受累，该类患者往往有较长时间的RA病史，病变按照病理学特点可概括为3类：颅内类风湿结节、非特异性脑膜炎症和血管炎，发生率分别为68%、63%和37%。

发生于脑膜的病变可以统称为类风湿脑膜炎（rheumatoidmeningitis，RM）。RA 中枢神经系统受累因病灶分布不同表现较为多样，常见表现有意识改变、颅神经受累、偏瘫/截瘫、痫性发作、头痛等。大多数患者对糖皮质激素反应较好，一些局部压迫较为明显的患者可能需要手术治疗。

回顾本例患者表现，MRI所示海绵窦病变考虑归类为颅内类风湿结节可能性大，支持点为海绵窦贴近脑膜，病灶局限，而类风湿结节的病理基础为炎性肉芽肿与THS病变性质一致，且患者曾出现过皮下类风湿结节，而类风湿结节也是RA中枢神经系统受累的最常见表现，因此，患者虽未行组织病理活检，但从病史、影像学资料和病理机制推敲考虑本例患者THS继发于RA可能性大。

除RA直接侵犯中枢神经系统引起脑膜炎外，目前已知多种治疗RA的药物均可引起类风湿结节的形成，其中甲氨蝶呤证据最为明确。

与RA本身导致的类风湿结节不同，甲氨蝶呤诱发的类风湿结节不与RA活动平行，其机制可能与甲氨蝶呤诱导腺苷合成与释放相关。

本例患者在RA病程中曾使用甲氨蝶呤，但THS在甲氨蝶呤停药多年后出现，由甲氨蝶呤导致的可能性小。除甲氨蝶呤外，抗TNF-α 药物如阿达木单抗、英夫利西单抗和依那西普在治疗RA过程中诱发脑膜炎也有多篇报道。

而来氟米特也可诱发肺类风湿结节形成。综上，本文报道了1例RA多年病史后出现反复痛性眼肌麻痹伴海绵窦病变并最终诊断THS的患者，综合患者病史、影像学资料及责任病灶发生机制，认为患者THS继发于RA可能性大。

目前继发于RA的THS罕有报道，其原因之一可能在于二者的关联尚不明确。本文从病理机制探讨了二者可能的内在联系，旨在提高临床医师对于RA相关中枢神经系统表现的认识，开拓对RA 患者出现中枢神经系统症状时的诊断思路，并对治疗方案的选择提供一些新的认识。

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