妊娠合并瓜氨酸血症Ⅰ型病例报告-1
瓜氨酸血症Ⅰ型（citrullinemiatype 1，CTLN1）是尿素循环障碍中的一种类型，由于缺乏第三步的限速酶精氨酰琥珀酸合成酶（argininosuccinate synthase，ASS） 引起瓜氨酸异常累积的先天性代谢性疾病，为常染色体隐性遗传病，国外报道的新生儿发病率为1∶200 000～1∶44 300［1］，国内暂未见妊娠合并瓜氨酸血症Ⅰ型的病例报道。本文就中国医科大学附属盛京医院收治的1例妊娠合并瓜氨酸血症Ⅰ型病例并结合文献复习报道如下。
1 病历摘要
患者34岁，因“停经3个月余，恶心呕吐加重2
d”于2019年10月7日入院，诊断为“呕吐原因待查（妊娠剧吐？）；孕2产0，妊娠12周，单胎”。既往生化妊娠1次。患者孕5周开始偶发无诱因恶心、呕吐，未予处理，10月2日呕吐咖啡样物1次，就诊于笔者所在医院急诊，对症治疗2d后症状加重，无法进食，尿常规酮体++++，为求进一步治疗入院。入院查体：生命体征平稳，无腹痛及阴道流血。实验室检查提示丙氨酸转氨酶（ALT）41U/L［正常参考值（normalreference
values，NRV）0～40U/L］，C反应蛋白（CRP）18.7mg/L（NRV
0.0～8.0mg/L），降钙素原0.273μg/L（NRV＜0.05μg/L），尿酮体++++，促甲状腺激素0.0308mU/L（笔者所在医院妊娠9～12周特异性NRV
0.04～3.67mU/L），血清钠离子134.5mmol/L（NRV 136～145mmol/L），血常规正常。
患者因呕吐原因待查入院，根据其病史及实验室检查结果，拟诊妊娠剧吐。给予补液支持治疗，补充维生素B6止吐，维生素B1预防Wernicke脑病，完善肝肾功能检查、降钙素原、白介素-6（IL-6）、肝炎病毒系列、血脂、尿常规、胎儿常规超声等检查以明确诊断。
患者入院后睡眠欠佳，神情淡漠，偶发手足抽动、尿失禁，沟通障碍，完善相关科室会诊，进一步排查可能导致精神症状的肝性脑病及神经系统原发疾病。结合检查结果，肝性脑病可能性小。头部MRI提示脑内散在腔隙性梗死或脱髓鞘病变，磁共振血管造影（MRA）提示右侧椎动脉颅内段较对侧细，磁共振静脉造影（MRV）未见确切异常，详见图1a、1b，完善免疫学检查排除自身免疫性脑炎。10月9日患者于睡眠中无明显诱因突发全身抽搐，牙关紧闭，无意识，对光反射迟钝，颈项强直，予硫酸镁快速静脉滴注，抽搐缓解后转入重症监护病房。患者格拉斯哥昏迷指数（Glasgow
coma scale，GCS）4分，镇静程度评分（RASS）-2；血氨结果回报为464μmol/L（NRV
11～32μmol/L），给予镇静抗炎，甘露醇降低颅内压，限制蛋白质摄入，予醋盐水灌肠、血浆置换、血液滤过等降血氨对症治疗。
治疗期间，患者反复抽搐，呼吸困难，予气管插管，呼吸机辅助通气，血氨仍持续升高。反复追问病史，患者孕前脾气暴躁，妊娠后情绪焦虑、行为异常，曾在家中出现精神萎靡症状，休息后恢复。其母亲也曾出现过类似情况，结合复查结果及临床症状，多学科诊疗（multi
disciplinary team，MDT）会诊后考虑遗传代谢病，鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithine
transcarbamylase deficiency，OTCD）可能性大，留取患者血、尿标本完善血、尿气相色谱-质谱（gas
chromatography-mass spectrometry，GC-MS）有机酸分析、遗传代谢病高通量测序检测。期间动态监测血氨，详见图2。
10月11日，患者再次抽搐，血氧饱和度下降，双侧瞳孔等大正圆，直径约5mm，无对光反射。完善头部CT，结果提示：“弥漫性脑水肿，少量蛛网膜下腔出血”，详见图3a、3b。10月12日，患者无自主呼吸，GCS评分为3分，出现尿崩；双侧瞳孔不等大，右侧5mm，左侧6mm。血氨波动在133～800
μmol/L。复查肝功能ALT、天冬氨酸转氨酶（AST）未见异常，详见图4。再次进行MDT会诊，仍考虑OTCD可能性大，远期预后差，无根治方法，家属知情后决定放弃治疗。患者于10月14日死亡。死亡诊断：高氨血症；遗传代谢病？尿素循环障碍，鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症不除外；妊娠状态。
GC-MS有机酸结果回报尿标本提示：瓜氨酸、天冬氨酸、尿嘧啶、乳清酸等多种有机酸增高；血标本提示：瓜氨酸、鸟氨酸偏高，提示尿素循环障碍。代谢遗传病相关测序分析结果：ASS1基因有2个杂合突变：（1）c.421-2A＞G，导致氨基酸改变splicing，为剪接突变，根据美国医学遗传学与基因组学学会（the
American College of Medical Genetics and
Genomics，ACMG）指南，该变异初步判定致病性变异［2］。（2）c.1046T＞G，编码区第1046号核苷酸由胸腺嘧啶变异为鸟嘧啶，导致氨基酸改变p.V349G（第349号氨基酸由缬氨酸变异为甘氨酸），为错义突变，根据ACMG指南，该变异临床意义未明［3］。
根据实验室结果，瓜氨酸、鸟氨酸、乳清酸、尿嘧啶增高，基因测序结果高度符合CTLN1，区别于OTCD中瓜氨酸降低，修订诊断：瓜氨酸血症Ⅰ型。
