利多卡因致严重过敏样不良反应病例报告
利多卡因是目前应用最多的酰胺类局部麻醉药，主要用于传导麻醉和硬膜外麻醉，作浸润麻醉、表面麻醉使用也十分普遍。因利多卡因应用广泛，关于其不良反应（ADR）的报道也日渐增多，中枢神经系统症状、心血管系统症状较为多见，而过敏反应，尤其是严重过敏样ADR亦有报道。本研究就利多卡因致严重过敏样ADR1例患者进行报道，为后期临床合理用药提供依据，现报道如下。
1.病例简介
患者，男，62岁。以“反复咳嗽2年，加重1周”为主诉，于2017-08-08入住潍坊医学院药学院。既往“陈旧性肺结核”病史，“慢性十二指肠溃疡”10余年，对麻药过敏（具体不详），曾致意识丧失。入院前查胸部CT：左上肺间质改变，可见支气管扩张，局部见蜂窝状阴影；双肺炎症、纤维灶。
体格检查：体温（T）36.2℃，心率（P）60次/min，呼吸频率（R）17次/min，血压（BP）122/60mmHg（1mmHg=0.133kPa）。入院诊断：肺炎，支气管扩张，陈旧性肺结核，慢性十二指肠溃疡。为进一步明确病变性质，且考虑到该患者曾有过“丁卡因或普鲁卡因”过敏史，拟行经皮穿刺活检">肺活检术，明确病理诊断（备地塞米松、肾上腺素）。患者于2017-08-18 13：30行CT引导下左上肺穿刺+活检术，手术以1%利多卡因3ml逐层浸润麻醉至胸膜，局部麻醉完毕后患者无不适。
术中顺利，术后自CT室转运回病房过程中突发意识不清，数分钟后出现大汗，迅速转至病房后立即给予心电监护，测BP为108/56mmHg，P69次/min，血氧饱和度95%，给予肾上腺素1mg静脉滴注，持续吸氧，测BP为98/50mmHg，P179次/分。后患者出现呕吐，为胃内容物，保持患者头低侧位及时吸出呕吐物，复测BP85/50mmHg，P127次/min，血氧饱和度89%。急查血气分析，同时给予多巴胺20mg静脉滴注，0.9%氯化钠注射液10ml+注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg静脉滴注，0.9%氯化钠注射液32ml+多巴胺180mg静脉泵入，之后患者生命体征相对平稳。
2.讨论
患者行CT引导下左上肺穿刺+活检术后，于返回病房途中突发严重过敏样ADR，结合其有过“丁卡因或普鲁卡因”过敏史，遂考虑为利多卡因所致的过敏性休克。
2.1 ADR相关性分析
由于临床疾病及用药的复杂性，很多情况下ADR与药物之间因果关系的判定是不明确的，需要选用合适的方法进行评估。诺氏评估量表法在药物ADR事件评价中的应用日益广泛，本病例采用诺氏评估量表进行利多卡因ADR关联性评价。总分值≥9分，表明该药物与ADR的因果关系为肯定，即具有客观证据及定量检测数据证实；总分值5～8分为很可能有关，即具有客观证据或定量检测结果支持；总分值1～4分为可能有关，即属于既不能够被充分证实，又不能够被完全否定的情况；总分值≤0分属于偶然的或基本无关联的情况。
根据患者的情况，应用诺氏评估量表进行利多卡因ADR关联性评价。关联性分析：该患者最终得分为7分，属于“很可能有关”，即具有客观证据或定量检测结果支持。但应注意该患者使用利多卡因作局部浸润麻醉时时浓度过大，说明书中利多卡因作浸润麻醉或静注区域阻滞用时，用0.25%～0.5%溶液，50～300mg。该患者以1%利多卡因3ml逐层浸润麻醉至胸膜，使用浓度超过说明书要求，血液或其他体液中的浓度未测，是否超过毒性浓度不得而知。
2.2 利多卡因致敏分类
超敏反应是机体受到某些抗原刺激后，出现生理功能紊乱或组织损伤等异常的适应性免疫应答。通常根据发生机制和临床特点，大致分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV型［3］。Ⅰ型超敏反应又称变态反应或速发型超敏反应，由IgE介导，肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放生物活性递质引起的局部或全身反应，反应发生快，消退亦快。Ⅱ型超敏反应，由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合，在补体、吞噬细胞和NK细胞的参与下，引起的溶细胞型或细胞毒型免疫反应。Ⅲ型超敏反应又称为免疫复合物型或血管炎型变态反应，是由抗原和抗体结合形成可溶性免疫复合物，沉积于毛细血管基底膜引起炎性反应和组织损伤。Ⅳ型超敏反应又称为迟发型超敏反应，是T细胞介导的免疫应答。
效应T细胞与特异性抗原结合后，引起以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。通常认为这种超敏反应与抗体和补体无关。对局部麻醉药真正的过敏可能是Ⅰ型超敏反应（由IgE抗体介导的即时超敏反应）或Ⅳ型超敏反应（由致敏淋巴细胞介导的迟发型超敏反应），局部麻醉药未观察到Ⅱ型和Ⅲ型过敏反应。
结合到该患者，首先应当排除局部麻醉药的毒性反应。局部麻醉药毒性反应一般是由于超剂量使用引起的，主要表现为中枢神经和心血管系统的毒性，该患者利多卡因使用剂量不大，临床表现不符。患者使用利多卡因后突发意识不清，出现大汗，血压骤降，心跳加快，血氧饱和度下降，符合Ⅰ型超敏反应的特点。
2.3 利多卡因致敏原因探讨
局部麻醉药据其化学机构大致可分为两类：氨基酯类化合物（苯佐卡因、丁哌卡因、布他卡因）和酰胺化合物（利多卡因、丁哌卡因、丙胺卡因）。关于局部麻醉药物的过敏反应，有大量文献证明，局部麻醉药表现出迟发性超敏反应的特性。
一些报告还表明，局部麻醉药超敏反应是由免疫复合物介导，症状与补体水平降低有关。目前认识较多的一种观点是局部麻醉药超敏反应通过半抗原/半抗原载体蛋白复合物介导，是IgE参与下的一种反应机制，但针对局部麻醉药物特异性IgE的研究仍处于实验阶段。
当利多卡因和其他局部麻醉剂注射（皮下或局部灌注）或局部给药时，真正的IgE介导的过敏反应是罕见的，占所有报告的ADR的比例<1%。在一项大样本的调查中，2978名患者有29名患者证实了IgE介导的局部麻醉剂药物过敏，报告的患病率为0.97%。99%的局部麻醉药ADR是由于其他原因引起的心理运动反应（如血管迷走神经性发作），对伴随使用的药物（如添加剂和防腐剂）的ADR，对程序创伤的反应和延迟过敏反应。
VENEMALM等发表了一例关于甲哌卡因过敏反应的病例报告，利用甲哌卡因ImmunoCAP体外抑制实验的阳性结果，有力地支持了甲哌卡因过敏反应的IgE介导机制。实验证实甲哌卡因对IgE与ImmunoCAP结合的抑制作用最强，其次是丁哌卡因、利多卡因和丙胺卡因，而且这种抑制作用与分子结构相关。丁哌卡因在结构上接近甲哌卡因，其抑制作用程度几乎与甲哌卡因相同，而具有仲胺结构的丙胺卡因的抑制作用要弱得多。分子量>100kD的抗原为强抗原，<10kD的抗原免疫原性较弱。局部麻醉药分子量低，本身并非抗原，但其代谢产物和血浆蛋白结合后，可成为抗原，这在酯类局部麻醉药较多见，酰胺类药则很少发生。
这是因为酯类局部麻醉药可被组织或血浆中的假性胆碱酯酶裂解，其代谢产物为PABA，而PABA是一种小分子化合物，偶联在载体蛋白上可以形成变应原。存在于酯类和酰胺类局部麻醉药中的防腐剂—对羟基苯甲酸甲酯，其分子结构与PABA相似，而且也可以代谢为PABA，导致了对局部麻醉药中防腐剂的致敏占据了局部麻醉药ADR中的很大比例，而这可能是该病例出现速发型超敏反应的原因。
因此，临床上为降低利多卡因用药风险，减少ADR的发生，在应用该药物时应注意如下几点：（1）用药前应详细询问病史、药物过敏史，有利多卡因过敏史者禁用，有类似药物过敏史应慎重使用，必要时需做利多卡因皮试（虽然说明书未做要求）。（2）注意利多卡因的用法用量，尤其是浓度应该严格合乎说明书要求，一次给药不要超过最大限量。（3）常规加适量肾上腺素，有效降低ADR发生。（4）局部麻醉药在应用后应仔细观察药液皮丘和皮下浸润后的反应。（5）局部浸润给药速度宜适当放缓。
