儿童反复发热、进行性脂肪营养不良伴环形斑块病例分析-2
随访
患者使用Janus激酶抑制剂巴瑞沙替尼（2mg/d）治疗后有一些改善，但是仍然间歇出再发皮疹、关节痛和肌炎。治疗剂量逐步调整到6mg/d，并得以停用泼尼松治疗，急性期反应物指标恢复正常。巴瑞沙替尼治疗36个月后，患者临床症状持续缓解，但仍然有上呼吸道感染、BK病毒尿、暂时性贫血、转氨酶升高和血小板减少。在体重增加和肝脏脂肪变性的情况下，患者也表现出血脂异常。
讨论
Torrelo等首先在2010年提出CANDLE综合征，他们在4名儿童中发现了早发的反复发热、环形斑块、紫罗兰色眼睑水肿、生长受限和脂肪营养不良的临床表现[1]。在证实了这种综合征的基因学基础后，发现CANDLE和2个目前认为是独立的综合征同源：Nakajo-Nishimura综合征和关节挛缩、肌肉萎缩、小细胞性贫血和脂膜炎诱导的儿童期脂肪营养不良综合征[2]。这3种疾病在临床表现上有所重叠，现称为蛋白酶体相关的自身炎症综合征[3]。
蛋白酶体是存在于所有真核细胞的细胞核和细胞质中的圆柱形结构，负责降解自身或外来的泛素化的细胞内蛋白质[4]。蛋白酶体功能异常导致受损的、错误折叠的和氧化的蛋白质的积累，进而导致细胞应激[5]，最终产生CANDLE综合征的I型干扰素细胞因子特征性症状[4]。干扰素通过Janus激酶信号通路的转导子和转录信号通路的激活子来募集炎症细胞和产生其他促炎症细胞因子和趋化因子进而引发炎症[6]。最早发现也是最常见的导致CANDLE的基因是PSMB8[8]；这个基因的突变导致β5i亚基和免疫蛋白酶体结合受损。编码其他蛋白酶体亚基的基因也发现了致病性突变，包括PSMB9，PSMB4，和PSMA3，后两者编码蛋白酶体的组成成分以及控制蛋白酶体组装的蛋白酶体成熟蛋白（POMP）[8,9]。这些突变阻碍蛋白酶体的组装或催化活性，最终通过泛素-蛋白酶体系统来干扰蛋白质平衡[10]。该疾病在PSMB8或PSMB4突变导致的患者中为常染色体隐性遗传，在POMP突变导致的患者中为常染色体显性遗传。2个不同蛋白酶体基因（即PSMA3和PSMB8，PSMB4和PSMB9，或PSMB4和PSMB8）的单等位基因缺失导致功能突变可能继发双基因隐性遗传[4,8]。编码组装的蛋白质POMP的功能突变缺失（单倍体不足）也可导致常染色体显性遗传。
组织学
CANDLE综合征的炎症性斑块的皮肤活检表现为真皮血管周围和间质内的致密的多形态的不成熟髓系细胞、巨噬细胞、浆细胞样树突状细胞和调节性T细胞（CD25+，FoxP3+）的浸润。浆细胞样树突状细胞（CD123+）是I型干扰素潜在的生产者，它的分泌可募集诸如中性粒细胞和其他髓系细胞在内的炎症细胞[11]。不成熟的髓系细胞表现为用髓过氧化物酶染色可见的大泡状或肾形细胞核。通常可见由中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞以及核碎裂组成的混合性炎症细胞浸润（无血管炎）[1]。典型的可见炎症细胞累及脂肪层，可表现为小叶性脂膜炎[7]。
临床特征
CANDLE综合征典型的临床表现为新生儿期淋巴结肿大且生长受限[6]。婴儿期出现的皮肤表现包括肢端冻疮样病变和环状红斑到紫癜样斑块（通常有凸起的水肿性粉红色边界和中央紫癜样斑疹）。环形斑块持续数天后可形成紫癜和炎症后色素沉着性愈合[6]。眶周或较不常见的口周紫罗兰色水肿是诊断的重要线索[7]。每日发热和伴未成熟的中性粒细胞浸润的特征性皮疹同时存在提示诊断CANDLE综合征。
患儿可能在2岁时出现面部脂肪营养不良，但是在儿童期表现的更为明显，同时伴有躯干和上肢进行性脂肪丢失（表I）。腹部脂肪增加伴其他代谢综合征的特征（无外周脂肪沉积）表明蛋白酶体功能障碍对代谢综合征和肝脂肪病的发展有影响[12]。后期表现包括肌肉受累，表现为萎缩、肌炎和消瘦[2]。CANDLE也可出现肺动脉高压[13]。由于代谢紊乱和长期类固醇治疗可引起的多毛和黑棘皮病[7]。实验室检查异常包括贫血、红细胞沉降率和C反应蛋白升高以及转氨酶升高[14]。脑成像可发现基底神经节钙化。
CANDLE综合征的最佳治疗方式尚不明确。已发现使用托珠单抗抑制白细胞介素6后可达到中度改善[8]。Janus激酶1/2抑制剂巴瑞沙替尼在改善临床症状和血细胞减少、抑制致病性干扰素相关信号传导、减少口服皮质类固醇等方面显示出良好的效果。MontealegreSanchez等最近报道50%的CANDLE患者在接受巴瑞沙替尼治疗时达到临床缓解标准[15]。CANDLE综合征的预后差异很大，但若不治疗，致病性和死亡率较高[8]。幸运的是，CANDLE综合征从很小的时候就具有特征性的临床和组织学特征，这有助于及时诊断和干预。
关键教学点
● 慢性非典型嗜中性皮病伴脂肪营养不良和体温升高（CANDLE）综合征是一种自身炎症性疾病，以反复发热、进行性脂肪营养不良和生长受限为特征。皮肤表现包括紫罗兰色眼睑水肿、冻疮样弓形皮损和环状红斑斑块。
● CANDLE综合征是由于编码涉及到蛋白酶体组装和功能的蛋白质的基因突变导致的。
● CANDLE综合征的组织病理学特征明显，表现为非典型髓系细胞的真皮层浸润，偶尔和白血病皮肤表现类似。
参考文献略。
