一例Schimke免疫-骨发育不良病例分析
患儿，男，7岁，因“间断头痛9个月”入院。患儿入院前9个月出现发热，体温38 ℃，伴咳嗽、流涕，2 d后出现头痛，为双颞部搏动性疼痛，伴眼痛、非喷射性呕吐及昏睡，无其他伴随症状，每日发作10余次，每次持续数分钟至数小时，当地医院诊断“病毒性脑炎”，予抗感染、降颅压治疗2 d后症状消失。
入院前5个月患儿“感冒”发热，又出现头痛、呕吐，再次予降颅压、抗感染治疗后缓解；入院前3个月患儿再次出现头痛、呕吐发作，不伴发热，持续时间2～3 h；以后患儿间断头痛、呕吐，2～3周发作1次，多发生于感冒后。患儿为母亲第2胎第2产，母亲妊娠期有先兆流产史，曾保胎治疗，妊娠32周早产，出生体重1500g，新生儿期健康。自幼生长发育迟缓，身高、体重均明显低于同龄儿，智力、语言、运动发育正常，1岁会走、会说话；约1岁6个月牙齿萌出；平素体质弱，易患感冒；否认家族遗传史。
体格检查：神志清，精神反应可，血压正常；身高89 cm，体重13 kg，头围48 cm，双眼睑轻度浮肿；心肺腹检查无异常；皮肤散在直径2～7 mm咖啡牛奶斑(躯干显著)；特殊面容：三角脸、宽鼻梁、扇风耳，颈短，鸡胸，躯干短而宽(坐高40 cm)；脊柱侧弯，腹部前凸；四肢近端短，远端大致正常；肘关节、膝关节活动稍受限；颅神经检查无异常，四肢肌力、肌张力正常，腱反射正常引出，病理征、脑膜刺激征阴性，感觉及小脑共济检查无异常，独行时步态呈鸭步(图1、图2)。
辅助检查：(1)实验室检查：血常规、血电解质、肝功、肾功和肌酶正常；血白蛋白：24.2 g/L(正常值：35～55 g/L)；尿常规：蛋白(+++)，余正常；24 h尿蛋白定量：77 mg/(kg·d)[>50 mg/(kg·d)]；血脂四项：总胆固醇9.25 mmol/L(正常值：1.80～5.20 mmol/L)、甘油三酯2.84 mmol/L(正常值：0.40～1.70 mmol/L)、低密度脂蛋白5.86 mmol/L(正常值：0～3.36 mmol/L)、高密度脂蛋白2.09 mmol/L(正常值：1～1.55 mmol/L)，均增高；CD系列：CD340.4%(正常值：550%～820%)，CD4 7%(正常值：25%～57%)，CD8 31.1%(正常值：190%～340%)，CD4/CD8 0.2(正常值：1.1～20)，CD4和CD4/CD8比值明显减低；Ig系列大致正常；甲状腺功能五项正常；尿筛查、血串联质谱正常；24 h脑电图：正常；脑血流图：双侧椎动脉血流速度112～124 cm/s(正常值：75～105 cm/s)，双侧大脑中动脉、颈内动脉、大脑前动脉、大脑后动脉血流速度基本对称；眼底正常，双眼压正常。
(2)影像学检查：脊柱侧位X线片：椎体普遍变扁，胸腰椎明显，侧位显示前中部厚而膨隆，后部变薄且凹陷，状如梨形。椎体前缘不规则，部分椎体上下缘可见骨质缺损(图3A)。骨盆正位片：双髂骨变短，基底部增宽，髋臼顶水平状或下凸(图3B)。四肢长骨X线片：双股骨头细小、碎裂、下移，股骨近端明显变短，颈干角<90°，双侧髋脱位，假关节形成，股骨远端改变轻微，肱骨近端可见类似改变，手足等管状骨形态大致正常。诊断结果：骨软骨发育异常–脊柱骨骺发育不良。头颅MRI、磁共振血管造影、磁共振静脉成像未见异常。
(3)遗传学检查：由基因公司进行SMARCAL1基因检测：取外周静脉血2 ml，乙二胺四乙酸钠抗凝，提取基因组DNA，用PCR-Sanger测序技术分析SMARCAL1基因编码区外显子和邻近内含子区突变。该患儿送检样本SMARCAL1基因编码区发现2个杂合突变位点：(1)3号外显子c．797-798delCC，p.P266QfsX5，两个碱基的缺失突变导致移码突变，该突变来自患儿母亲；(2)7号内含子IVS7＋1G>T，剪接位点突变，该突变来自患儿父亲(图4)。
诊疗经过：根据患儿三角脸、宽鼻梁、身材矮小、颈及躯干短、脊柱侧弯、腰椎前凸、皮肤散在咖啡牛奶斑等特殊体貌；脊柱骨骺发育不良；眼睑浮肿，蛋白尿、高脂血症、低蛋白血症，符合肾病综合征诊断标准；平素体质弱，易患感冒，CD系列检查结果提示存在细胞免疫缺陷；综合上述临床特点，结合基因学检查，患儿诊断Schimke免疫-骨发育不良(SIOD)成立。予低盐、低脂及高蛋白饮食，卡托普利口服降低蛋白尿、保护肾功能及匹多莫德口服调节免疫功能等对症治疗，患儿住院期间未诉头痛等不适，病情稳定出院。电话随访患儿于9岁时因肾功能衰竭死亡。
讨论
SIOD是一个多系统受累、进行性加重的罕见常染色体隐性遗传病，由Schimke等于1971年首先描述，后由Spranger等于1991年命名。本病的发病率约为1：(100～300万)，诊断主要依靠临床表现，常见临床表现有：(1)身材矮小：常表现为颈部和躯干短，腰椎前凸和腹部突出；(2)特殊面容：包括宽而塌的鼻梁和大鼻头，躯干咖啡牛奶斑，部分患者咖啡牛奶斑可延伸至手臂、颈部和腿；(3)脊柱骨骺发育不良：为最常见的影像学异常表现，包括卵圆且扁平的椎体，小而变形的股骨头骨骺，浅而发育不良髋臼窝；(4)激素耐药的进展性肾病：几乎所有SIOD患者有蛋白尿；73%演变为终末期肾病，肾脏病理学为局灶性节段性肾小球硬化；(5)T细胞缺乏：通常为CD4和CD8降低。
近期有学者根据已发表的文献总结了SIOD临床表现，除上述外，还有一些少见的异常表现，如近一半患者有严重的偏头痛、短暂性脑缺血发作(TIA)或卒中，受累患者多有热不耐受。短暂性脑缺血发作或卒中有弥漫性、进行性加重为脑动脉硬化的可能。本患儿有频繁发作的头痛，并以此为主诉首诊于神经内科，头痛发作多发生于感染发热后，结合患儿头痛的特点，考虑为偏头痛。SIOD诊断基于临床特征，分子遗传学检测进一步证实诊断；MARCAL1是与SIOD相关的唯一基因突变，约90%的患者可检测到该致病基因突变。
该基因位于染色体2q34～q36，含有18个外显子，编码954个氨基酸，编码蛋白SMARCAL1表达于全身多个系统，故导致多系统受累，如肾脏、骨骼、胸腺、甲状腺及血管等。本患儿SMARCAL1基因发现2个杂合突变位点。其中在3号外显子存在一个微缺失突变c.797-798delCC，该突变导致其编码的蛋白质的第266个氨基酸残基由原来的脯氨酸替换为谷氨酰胺，并且因移码导致终止密码子提前出现，最终翻译一个只含有270个氨基酸残基的截短蛋白，即P266QfsX5，该突变类型尚未见文献报道。另一个突变位于7号内含子5'端第一个碱基处，即IVS7＋1G>T，该突变将导致7号内含子在前体mRNA成熟过程中出现剪接异常，该突变类型目前亦未见文献报道。家系验证显示以上突变分别来自患儿父母，表明这两个突变位点位于不同的等位基因，符合隐性遗传规律。
SIOD尚无特异治疗，以对症治疗为主。重症患儿通常在4～8年死亡，常见的死亡原因有感染、卒中、肺动脉高血压和充血性心脏衰竭、肾功能衰竭等。
