一例KCNJ11突变致新生儿糖尿病病例分析
新生儿糖尿病(neonatal diabetesmellitus，NDM)通常是指生后6个月内发生、持续至少2周、需要胰岛素治疗的糖尿病，是一种罕见的特殊类型糖尿病。目前认为，NDM是一组异质性的单基因遗传病，90%以上可检测到基因异常，已发现28种以上与NDM有关的致病基因。编码胰岛B细胞KATP通道的KCNJ11与ABCC8基因是NDM的主要致病基因。NDM发病率极低，大部分NDM患者被误诊为1型糖尿病，终身给予胰岛素治疗，但收效甚微，越来越多的研究表明，磺脲类药物对KATP通道突变型新生儿糖尿病有确切的治疗效果。本文报道1例生后30 d即被诊断为NDM并予基因证实的患儿，由胰岛素治疗过渡为格列本脲治疗后血糖控制理想，生长发育满意。
病例资料
患儿，男，30 d，因“发现血糖升高14 d”入院。患儿生后第16天因“咳嗽2 d”于外院就诊时查静脉血糖30.0 mmol/L，查血常规、肝肾功能、心肌酶、电解质基本正常；尿常规：尿糖+++，尿酮体阴性。测C肽0.25 ng/ml，胰岛素4.34 mU/L；抗胰岛细胞抗体、抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗胰岛素抗体均阴性。予治疗半月后血糖控制仍不佳（随机血糖波动在1.6 ~29.7 mmol/L]，遂于2014-03-20转入中南大学湘雅二医院儿童医学中心继续治疗。患儿系G1P1，足月顺产，出生体重2.1 kg，无产伤及窒息史，家族中无糖尿病病史。母孕期定期产检无异常，否认“高血压”及“糖尿病”史。
查体：T37.2℃，P 135次/min，R 36次/min，体重2500 g，神智清楚，精神差，营养差，反应正常，前囟平软，皮肤弹性可，心肺、腹部、神经系统查体无异常。入院后查快速血糖20.5 mmol/L，动脉血气：pH 7.506, PCO2 34.3 mmHg，PO2 131 mmHg, HCO3-27.1 mmol/L，BE 4 mmol/L，SaO2 0.99，示呼吸性碱中毒并代谢性碱中毒；入院第2天查血常规正常，静脉血糖27.18 mmol/L；尿常规：尿葡萄糖28 mmol/L，尿酮体阴性；C肽204.5 pmol/L(223.4~ 746.2 pmol/L)，糖化血红蛋白6.0%。诊断为“新生儿糖尿病”，予门冬胰岛素及精蛋白锌胰岛素按1：1、总量达2 U/(kg·d)治疗。住院期间血糖波动大，高、低血糖频繁出现，最高达32.5 mmol/L．最低降至1.9 mmol/L。
后送血标本至复旦大学附属儿科医院分子检测中心行糖尿病基因检测。该中心对患儿KCNJ11、ABCC8、GCK、INS这4个已报道的常见基因编码区及邻近序列测序，并和标准序列对比，在KCNJ11基因编码区发现1个杂合错义突变位点(c.602G>G/A，p．R201H)，基因直接测序突变位点峰图见图1。确诊为KNCJ11突变所致NDM。
2014-06-27（生后4个月7d）开始从小剂量[0.25 mg/( kg·d)，分2次]予格列本脲口服，并逐渐加至治疗量[0.5 mg/(kg·d)分3次]，同时胰岛素渐减量，4d后成功由胰岛素完全过渡到口服磺脲类药物治疗，服药1个月期间血糖控制可，三餐前血糖控制在5.5~12.0 mol/L，餐后2 h血糖波动在6.0~12.5 mmol/L。2014-07-20复查糖化血红蛋白5.6%，血常规、肝功能及血脂均正常。患儿5月龄时，体重6.5 kg，身长66 cm。格列本脲长期治疗结果仍在随访观察中。
讨论
NDM是一种罕见的特殊类型糖尿病，发病率极低，1852年由Kiesell首次报道。临床上将NDM分为暂时性NDM(transient neonatal diabetes mellitus，TNDM)和永久性NDM(permanent neonatal diabetes mellitus, PNDM)。TNDM占NDM的50%~60%，大部分会在发病后18个月内自然缓解，但约半数以上的TNDM患儿会在儿童期或青春期复发糖尿病，而PNDM往往从发病开始就需要终身治疗。
NDM患儿临床上没有典型的“三多一少”症状，常表现为高血糖、胰岛素水平低下、宫内及生后生长发育迟缓，一些患儿可出现脱水、酮症酸中毒，严重者生后几个月内可出现昏迷。本例患儿亦存在宫内发育迟缓(足月出生体重仅2100g)，以高血糖为惟一表现。NDM的典型特征是尿糖阳性、酮症，约1/3伴有严重的代谢性酸中毒，而抗胰岛细胞抗体、抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗胰岛素抗体等1型糖尿病相关性自身抗体均为阴性，90%以上可检测到基因异常。本例患儿生后16 d即发现高血糖，尿糖(+++)，尿酮阴性，C肽、胰岛素均明显低于正常，糖尿病相关胰岛自身抗体均阴性，基因检测发现R201H这一常见位点的突变。
该病诊断年龄的切点是6个月以下的患儿，血糖的切点为全血葡萄糖浓度>6.94 mol/L，或血浆葡萄糖浓度>8.33 mmol/L，持续时间超过2周。因临床不多见，在诊断上应该排除较为常见的新生儿高血糖的情况，如低出生体重儿高血糖、伴有高渗脱水的高血糖、应激性高血糖、医源性高血糖等。
因NDM发病率极低，大部分NDM患者仍被诊断为1型糖尿病，终身给予胰岛素治疗，大量临床资料表明，传统使用胰岛素治疗这类疾病并未取得十分满意的效果，用口服降糖药物进行治疗效果更好。越来越多的研究表明，磺脲类药物对KATP通道突变型新生儿糖尿病有确切的治疗效果，超过80%的KCNJ11、ABCC8基因突变型新生儿糖尿病患者使用磺脲类口服降糖药物成功替代胰岛素进行治疗，且疗效确切，未见明显不良反应。
在磺脲类药物的选择中，非选择类磺脲药物不仅可作用于胰岛上的SUR1受体调节血糖，且可作用于胰岛外组织如脑、肌肉上的SUR2受体，关闭其KATP通道，起到潜在的改善神经系统症状的作用，故临床常选用非选择类磺脲药物，而格列本脲因其较为丰富的临床使用经验及较少的副反应，常作为NDM的首选。相对于格列本脲用于Ⅱ型糖尿病的剂量[0.33 mg/(kg·d)]，其用于NDM需要更大的剂量[0.4~1.0 mg/(kg·d)，中位数为0.45 mg/(kg·d)]。
据Suzuki等报道，由KCNJ11和ABCC8这两个分别编码KATP通道2个亚单位的基因发生突变导致的NDM约占全部NDM患者的35%。对这部分患者进行正确的基因诊断，有助于根据不同致病基因进行靶向治疗，不仅能使他们摆脱胰岛素治疗，而且能更好地改善血糖控制及可能存在的神经系统异常等其他临床伴随症状，极大提高患者的生活质量和临床预后。因此，对出生后6个月以内出现糖尿病症状的患儿应进行新生儿糖尿病常见单基因病因学检查，对生后6~ 12个月内诊断为1型糖尿病但缺乏B细胞自身免疫标识的患儿亦应进行筛查。对携带有KCNJ11、ABCC8基因突变的患儿可应用格列本脲进行试验性治疗。开展基因诊断和临床转换治疗研究对中国NDM患儿具有重要的意义。
