临床药师参与妊娠期泛发性脓疱型银屑病会诊病例分析-2
3 临床药师会诊分析
3.1 阿维 A 对胎儿的致畸作用 阿维 A 胶囊是治疗 GPP 的首选药[1]。该药最为 严重的不良反应是致畸，主要影响头部神经嵴的 发育，多表现为小脑、脑积水、无耳、小耳、面 部无眼、颌面发育异常等。1985 年，Lammer 等[7] 较早地报告维 A 酸类药物口服可引起维 A 酸胚胎 病(胎儿神经、心脏、耳、胸腺发育异常)，此后数 篇文献[8-10]报道妊娠期尤其前3个月外用维A酸亦 可引起胎儿发育异常。亦有文献统计认为妊娠期 口服维 A 酸类药物引起胎儿畸形的概率是未使用 孕妇的 25.6 倍[11]。鉴于阿维 A 的强致畸性，妊娠 期、哺乳期及备孕妇女禁用该药，对生育期妇女 在服药期间及服药后 2 年应严格避孕[12-14]。 同时，在临床使用中也观察到阿维 A 不良反 应的发生呈剂量依赖性。剂量50 mg·d-1 ，则其不良反应显 著增多[15]。 该患者既往使用阿维 A 胶囊治疗 GPP 取得一 定疗效，因此病情发作时有擅自服药行为。此次 自行以 10~30 mg·d-1 间断服用阿维 A 胶囊 4 月余， 停用阿维 A 胶囊不足半年，即擅自怀孕。虽然阿 维 A 胶囊每日用量相对偏小，又属间断用药，但 考虑到阿维 A 较强的致畸性以及停药不足半年受 孕，临床药师认为，该药对胎儿的致畸风险依旧 存在，给予患者充分的的知情权和选择权。
3.2 GPPP 的药物选择 目前尚无 GPPP 根治办法。对于成人，维 A 酸类(阿维 A)、氨甲蝶呤、环孢素 A、英夫利昔单 抗可作为一线用药；阿达木单抗、益赛普、外用 糖皮质激素/他克莫司/卡泊三醇、补骨脂素联合 UVA 光疗为二线治疗[4, 16-17]。该患者既往曾使用 阿维 A、氨甲蝶呤、环孢素 A 治疗，有一定疗效， 但病情反复发作。本次入院治疗的难点是患者处 于妊娠期，治疗药物使用受限，维 A 酸类(阿维 A)药物有致畸作用，氨甲蝶呤也具有致畸作用， 对妊娠妇女可能引起胎儿生长发育的异常，妊娠 期及哺乳的女性患者均禁用[18-19]。 美国银屑病基金会医学委员会推荐 GPPP 的 治疗方案包括①一线治疗方案为使用润肤露和局 部使用激素；皮质醇类药物和预防性使用抗菌药 物大大减少了母体死亡。同时需注意维持水电解 质平衡。②二线治疗方案为使用窄谱或广谱紫外 线、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑 制剂；其中，TNF 抑制剂对妊娠结局影响的相关 研究不足。针对需要使用 TNF 抑制剂的生育年龄 妇女，英夫利昔单抗是 B 类药，孕期使用是安全 的，但需进行个体分析指导。③三线治疗方案为 系统性类固醇和环孢菌素。对激素耐药的孕妇可 以使用环孢菌素。目前，国外 meta 分析暂未提示 环孢菌素在孕期使用有致畸作用，但是有发生早 产和新生儿畸形的倾向[20-22]。 糖皮质激素对 GPP 的治疗效果好，其不作为 常规治疗方法的原因主要是存在撤药难、易反弹 的问题，造成病情加重。因此，在伴发全身症状， 其他药物不能使用的情况下还是可以短期使用。 关于糖皮质激素对妊娠的影响，有研究表明，过 量的糖皮质激素暴露，会影响胎盘的血管生成以 及营养转运功能，最终导致胎儿宫内生长受限、 低出生体质量的发生，以及胚胎源性的成年疾病 (如高血压、心脑血管疾病等)的发病风险增高[23]。 糖皮质激素低剂量、短期的应用可最大限度地降 低对妊娠的影响。同时，妊娠期糖皮质激素种类 的合理选择也能有效降低对妊娠的不良影响。如 胎盘形成后的妊娠早期可使用能被胎盘灭活的泼 尼松；妊娠中、晚期可使用有促胎肺成熟作用的 地塞米松[24]。 人血免疫球蛋白治疗重症脓疱性银屑病具有 起效快、缩短病程、安全的优点，除能控制病情外，还可增强、调节患者免疫力，防止感染[25]。 其不良反应较少且轻微，主要有荨麻疹、头痛、 发热及关节疼痛等[26]。免疫球蛋白在妊娠期大剂 量应用的文献报道中，尚未发现对妊娠产生明显 不良反应[27-31]。 有报道显示，与 GPPP 治疗相似的妊娠期疱疹 样脓疱病患者在应用糖皮质激素并加用大剂量静 脉注射免疫球蛋白冲击治疗后，症状缓解并顺利 度过妊娠期，胎儿成熟分娩[32]。余晓玲等[33]应用 泼尼松联合大剂量免疫球蛋白治疗1例GPPP获得 良好疗效。 对于 GPPP 的药物选择及有关治疗方案，临床 药师与患者进行了多次深入的沟通，使患者对各 种治疗药物和治疗方案有了充分的了解。沟通过 程中，患者表达了十分强烈的保胎意愿。虽然相 关诊疗指南[1]中提到 GPP 重症患者可选用生物制 剂或环孢素作为初始治疗，糖皮质激素建议只在 病情特别严重、危及生命，且其他措施疗效不佳 或有禁忌的情况下慎重选用，但考虑到 TNF 抑制 剂英夫利昔单抗对妊娠结局影响的相关研究不 足，疗程相对较长，故选择对妊娠影响较小，短 期小剂量泼尼松联合免疫球蛋白冲击治疗作为初 始治疗方案，英夫利昔单抗的使用作为备选，同 时考虑到使用环孢菌素有发生早产和新生儿畸形 的倾向，明确拒绝环孢菌素的使用。 因此，临床药师最终决定将短期使用小剂量 泼尼松联合免疫球蛋白冲击治疗作为初始治疗方 案。临床医师接受此方案。 该患者接受泼尼松联合大剂量免疫球蛋白短 期冲击治疗后，疗效不佳，仍不断有明显新发皮 损出现，患者要求加强治疗的意愿较为强烈，故 终止原初始治疗方案，改为 TNF 抑制剂英夫利昔 单抗继续治疗。
3.3 英夫利昔单抗在脓疱型银屑病的治疗
3.3.1 英夫利昔单抗治疗银屑病的概况 英夫利 昔单抗是一种抗 TNF-α 的嵌合单克隆抗体，能阻 断 TNF-α 与细胞表面的 TNF 受体 P55 和 P57 蛋白 结合，使 TNF-α 丧失生物活性，从而阻断 TNF-α 在银屑病发病机制中的作用而发挥疗效。
3.3.2 英夫利昔单抗在妊娠期的应用 FDA 将英 夫利昔单抗归为妊娠 B 类。迄今为止没有证据表 明英夫利昔单抗治疗与胎儿畸形(包括免疫缺陷和 围产期并发症)、流产有关。可根据患者的个体临 床情况决定开始或维持英夫利昔单抗治疗[34]。 临床药师查阅妊娠期使用英夫利昔单抗的相 关文献后发现，大多数新生儿为健康，不良的妊 娠结局包括流产、早产、新生儿心脏缺陷等[35-41]。 目前多个指南/共识/专家意见均认为，在孕早/中期 使用英夫利昔单抗是低风险的[20,34,42-46]。
3.4 英夫利昔单抗治疗脓疱型银屑病的使用剂量与疗程 英夫利昔单抗的给药方法为静脉输液，约 5 mg·kg-1 ，分别在 0，2，6，14 周各给药 1 次以 后依病情予以调整，每 8 周或更长时间给药 1 次[47]。 治疗期间，应根据孕妇疾病活动度和胎盘转移共 同决定给予最后一次抗 TNF 药物的时间。如果临 床医师和患者认为合适，为了限制抗 TNF 药物转 运至胎儿，抗 TNF 药物应在妊娠 24~26 周中止[44]。 该患者经过 2 次英夫利昔单抗治疗后，皮损基本 消退，病情稳定，与临床医师、临床药师沟通后， 为了限制抗 TNF 药物对胎儿的影响，自愿停止第 3 次英夫利昔单抗治疗。临床药师对此予以支持， 同时嘱咐患者加强复诊，密切关注病情变化。
3.5 英夫利昔单抗治疗脓疱型银屑病的不良反应 英夫利昔单抗最常见的不良反应包括输液反 应、上呼吸道感染、胃肠炎、肝功能异常，少量 患者也可出现结核感染、白细胞减少、再生障碍 性贫血、关节痛等不良反应[48]。 国内外指南均要求在启动生物制剂治疗前进 行结核筛查[49-51]。因此，在英夫利昔单抗治疗前， 临床药师要求临床医师完善相关检查，确认该患 者无结核病、病毒性疾病后，才开始生物制剂治疗。 英夫利昔单抗作为一种异体蛋白，输注过程 中易发生过敏反应。为了避免免疫原性产生的不 良反应，临床药师建议在该患者输注过程中预备 糖皮质激素以防过敏反应发生。同时，在输注过 程中，临床药师也全程参与并严密监测患者的生 命体征，观察心电图的动态变化，随时询问患者 的主诉，观察注射部位有无红肿、外渗等不良反 应，观察皮肤有无瘙痒及皮疹。该患者输注过程 顺利，未发生药物不良反应。 妊娠期间给予英夫利西单抗可能对新生儿的 正常免疫应答有影响，会增加感染的风险。故临 床药师在患者分娩后，按照药物说明书的要求， 告知患者，要求婴儿在出生 6 个月后方可接受活体疫苗。
4 小结
临床药师在妊娠期患者会诊过程中，转变药 学服务模式，与妊娠期患者进行专业性沟通后[52]， 运用自身药学专业知识，在患者用药风险评估、 个体化给药方案制定、用药监护等方面与医护团 队协同配合，为患者争取最好的治疗结局，发挥 了积极的作用，充分体现了临床药师的职业价值。
参考文献略。
