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钱煦院士、管坤良教授PNAS发表动脉硬化研究

2016.9.28

　　具有PDZ结合基序（TAZ）的YES相关蛋白（YAP）/转录激活物，正成为响应生物化学和生物物理线索的细胞命运关键调节因子，但在健康和疾病中它们对于调节血管稳态的作用尚不清楚。来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员9月26日在《PNAS》发表的一项研究表明，在扰动流场（disturbed flow）所致的动脉粥状硬化中，YAP/TAZ是重要的机械转换器（mechanotransducers）。全球杰出华人科学家、拥有世界6顶院士桂冠的钱煦教授和Yi-Shuan J. Li是本文共同通讯作者，著名华人科学家、加州大学圣地亚哥分校的管坤良教授也是本文共同作者之一。

　　动脉粥样硬化（Atherosclerosis）是急性心肌梗死、缺血性脑卒中最常见的原因，是由动脉壁内皮细胞功能失调而引起的。作用于动脉管壁的血流动力，对于确定内皮细胞（ECs）的功能和表型起到了至关重要的作用。在动脉树的直线部分，血液流动模式是层流的，具有显著的正向（层流剪切力，LS），由此在ECs中产生的基因表达和结构/功能后果是动脉粥样硬化保护性，即抗增殖和抗炎作用。相反，在分支点和主动脉弓部的局部流动模式被打乱，从而有了少许正向分量的振荡（振荡剪切应力，OS），并且EC表型和基因表达是动脉粥状硬化易发性的（atheroprone），即促增殖和促炎性。因此，响应具有或不具有明确方向的流动模式的不同力传导机制，可导致动脉树的不同区域中不同的EC表型。多通路介导的流动调节功能结果（抗动脉粥样硬化与促动脉粥状硬化）已经得以确定，但是关于下游功能效应物的信息，相对还是缺乏的。

　　YAP和TAZ正成为器官生长控制和肿瘤抑制中的一个主要信号转导调节器。YAP和TAZ（YAP和TAZ）活性是由Hippo通路激酶大肿瘤抑制剂（LATS）依赖性磷酸化而被规范调节的。Hippo信号通路的调节异常和YAP / TAZ的过度活化，已经在许多类型的人类癌症中有过报道。YAP/TAZ被保留在细胞质中，并且当被磷酸化时在基因转录中是不活跃的；相反，YAP/TAZ的去磷酸化形式可易位到细胞核，通过与转录因子合作伙伴（如TEA结构域转录因子TEADs）的相互作用，而促进靶基因的转录。

　　许多生物化学因素，如细胞因子（如IL-6）、生长因子（例如EGF）和药物（如他汀类药物）已被证明可调节YAP/TAZ活动和功能性结果。最近有研究报道，在调节干细胞命运的过程中，YAP/TAZ可作为响应细胞外生物物理线索的主要机械传感器，如细胞的几何形状和刚度矩阵。YAP已被证明可在颈动脉狭窄的进展中调节血管重塑。两个YAP / TAZ转录靶标——CYR61和CTGF，在动脉粥样硬化的或受伤的人体动脉中高表达，但在正常的人体动脉中则没有。然而，在健康和疾病中，YAP/TAZ是否调解“在血管内平衡的血液动力学调控中发挥重要作用”的一个机械敏感通路，还有待于确定。

　　在这项研究中，研究人员提供的证据表明，致动脉粥样化的OS，而不是动脉粥状化保护性的LS，可在体内外导致内皮细胞中的YAP/TAZ磷酸化和核定位。因此，研究人员推测，OS信号通过YAP / TAZ诱导内皮细胞的增生和炎性反应以及随之发生的动脉粥样化形成。这些结果表明，敲除YAP / TAZ可抑制内皮细胞增殖和炎症的OS诱导，从而验证了这一假说；相反，YAP / TAZ的过表达可导致这些粥状硬化易发性EC表型的表达。

　　此外，该研究小组发现，他汀类药物——降低胆固醇的药物，在ECs中可通过YAP/ TAZ失活增强动脉粥样化保护性。这些研究结果为探索YAP / TAZ在动脉粥样硬化小鼠模型中的调节作用，提供了理论基础。研究人员开展的体内研究表明，在载脂蛋白E缺乏型（ApoE −/−）小鼠中，YAP／TAZ的系统性抑制，可减弱由于部分结扎（PL）程序诱发的动脉粥样化病变发展，这表明YAP / TAZ在内皮细胞的活化，对于动脉粥样硬化的发生和发展起着重要作用。因此，这些研究结果确定了YAP / TAZ活化在介导“由扰动流场作用诱发的动脉粥状化形成中”所起的作用，并对于动脉粥状硬化提供了机械性和治疗性的见解。

动脉硬化钱煦院士管坤良教授

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钱煦院士、管坤良教授PNAS发表动脉硬化研究

周锦帆