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Nature | 惊叹！细胞在迁移中还会选择最优路径

2019.4.04

　　在多细胞动物中，无论是免疫监视还是癌细胞扩散都需要细胞在复杂的三维微环境中进行迁移。迁移细胞所处的微环境中充满了各种各样的细胞和细胞外基质，而之间的孔径相较于迁移细胞的尺寸来说则小的多。针对这一困境，大多数的间叶细胞、上皮细胞以及部分癌症细胞通常会采用蛋白水解周围组织的方法来开辟道路【1】。然而，变形性细胞（amoeboid cell，如粒细胞等）则不会采用这种损伤的方法进行迁移，那么，这些在致密组织中快速迁移的细胞是如何行动的呢？

　　2019年4月4日，来自于奥地利科学技术研究所的Michael Sixt研究组通过精妙的实验给出了可能的解释，该文章发表在Nature上，题为Nuclear positioning facilitates amoeboid migration along the path of least resistance。

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　　Michael Sixt研究组以树突状细胞为例，发现迁移的细胞能够通过大的空隙，做出最小位阻的路径选择，同时还发现迁移的细胞以细胞核在前作为测量距离的“标尺”以区分孔径大小。一旦细胞核和相近的微管组织中心（MTOC, microtubule organizing center）通过了最大的孔，其他较小孔处的胞质突起就会收回来。这些突起的收回与微管的动态性息息相关，一旦微管被破坏，迁移的细胞就会失去整体性，变成可以迁移的胞质碎片。变形样细胞的特点之一就是核的位置在MTOC的前方，这一发现将细胞极性与细胞运动之间进行了联系和解析。

　　首先作者建立了一个荧光标记的树突状细胞的实验系统，包括3D胶质微环境以及激光片层扫描显微镜。胶原纤维组装成3D网络，孔径范围为1μm至5μm。在趋化因子的作用下，细胞向趋化因子高浓度方向移动，移动的路径在低密度（蓝色）胶原基质位阻较小处趋于直线运动，高密度处会有更多切向运动偏离直线（图 1）。

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图 1 在趋化因子的作用下，细胞向趋化因子方向移动，移动的路径在低密度（蓝色）胶原基质位阻较小处趋于直线运动，高密度处会有更多切向运动偏离直线。

　　在有选择的情况下，树突状细胞无论在细胞趋化因子（CCL19）是否存在的情况下，对较大尺寸的孔径具有明显的选择偏好（图 2）。而且即使是调换孔径顺序以及不同的迁移细胞种类都变现出具有类似的偏好性。

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图2 迁移细胞优先选择大孔径通过。

　　在3D微环境中，细胞迁移的瓶颈一般都是细胞核，那么作者们就在想细胞迁移孔径的选择是不是跟细胞核的尺寸具有一致性，通过实验他们发现，在一定程度上，细胞是根据细胞核的尺寸来选择行动路径的，但是当这个孔径超过细胞核的尺寸时，细胞就分辨不出孔径的大小了（图 3）。

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图3 在不超过细胞核大小的情况下，迁移细胞优先选择大孔径通过；在超过细胞核的尺寸后，细胞无法辨别出孔径大小。

　　一直以来对于变形样细胞和间叶细胞之间细胞极性组织的认识是：间叶细胞是MTOC在细胞核之前 (‘MTOC-first’) ，而变形样细胞是细胞核在前 (‘Nucleus-first’) 。但是这种不同极性组织方式的生理基础还不很清楚。作者首先确认了不同极性组织方式的细胞在迁移中的速度是相似的，没有显著的差异。随后发现，细胞核在前的细胞对大尺寸孔径表现出明显的选择偏好性（图4），而且在决定点之后也会以更快的速度进行迁移。

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图4 细胞核在前的细胞能够具有明显的孔径大小的选择性而MTOC在前的细胞没有。

　　用低浓度的药物破坏微管之后，迁移细胞对于孔径的选择能力丧失，而且会由于细胞两端的拉拽而形成破碎的可迁移的胞质碎片（图5）。因此，迁移细胞对孔径大小的选择偏好不是由物理通道的大小决定而是由微管介导的。

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图 5 细胞在微管破坏后形成破碎的可迁移胞质碎片。

　　总的来说，Michael Sixt研究组首次建立了变形样细胞在快速迁移过程中如何选择最小位阻路径的理论，即这些细胞以细胞核作为“标尺”采用无损伤的方式进行迁移。从发育生物学、免疫以及再生领域来说，将细胞极性组织方式与迁移运动模式相联系可能为转移性癌细胞分类提供了一个新的标准。

　　原文链接：

　　https://doi.org/10.1038/s41586-019-1087-5

　　参考文献

　　1. Wolf, K. & Friedl, P. Extracellular matrix determinants of proteolytic and non-proteolytic cell migration. Trends in cell biology 21, 736-744, doi:10.1016/j.tcb.2011.09.006 (2011).

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周锦帆