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奥地利揭示免疫细胞定向迁移的机制

2021.8.02

由奥地利科学与技术研究院(IST Austria)的Michael Sixt副教授领导的研究小组将一项新发现发表在了Science杂志上，研究结果为我们深入了解免疫细胞如何通过组织找到它们的前进的道路提供了新的帮助，这项新发现为“细胞在组织中沿着化学浓度梯度定向迁移”提供了第一个证据，长期以来人们一直认为细胞是这样迁移的，但是从来没有通过实验证明过。

免疫细胞不断地在我们的身体内巡逻，来检测是否有外来入侵者，例如细菌或病毒，为了完成这一任务，它们会离开血液，积极地穿过组织，最终经由淋巴管重新进入循环，Michael Sixt实验室的这项新研究阐明了这些免疫细胞是如何被指导穿过诸如皮肤这类组织的，人们认为，免疫细胞可以通过“触摸”或“嗅气味”感受周围的环境，它们通过黏着受体粘附到例如结缔组织蛋白这样的结构分子上；或者是利用特异性的表面受体“闻到了”可溶性的信号分子，特别是溶质被认为是免疫细胞的定向信号，因为它们更集中也更接近生产源，就像可以根据花的气味找到花一样，免疫细胞能跟追踪到这样的溶质浓度梯度，“触摸”和“嗅气味”这两种原理都已经在细胞培养实验中被证实了，但是在实际的组织中是否如此，我们还不知道，

根据这一新研究的结果，小鼠皮肤中的免疫细胞利用了一个混合的策略，它们跟踪着定向信号的梯度，这些信号物质是不溶性的，但是可以固定于结缔组织的糖分子上，研究人员观察了一种免疫细胞，即树突细胞，除此之外，他们还观察了定向信号，即趋化因子CCL21，并拍下了这些细胞穿过活组织并定向移动的过程，他们发现，趋化因子是由淋巴管特异性产生的，它从生产源被分配到周围组织，形成一个浓度梯度，奥地利的两个物理学家Robert Hauschild和Tobias Bollenbach也参与了这项研究，他们得到了趋化因子分布的详细定量信息，并且与免疫细胞的迁移路线进行了对比，观察到的和定量预测的结果完美地匹配了：一个细胞能够通过比较趋化因子的浓度找到下一个淋巴管，穿过它的表面，之后向更高的浓度迁移，为了完成这一工作，细胞只需要保持一定的大小，因为浓度渐变是很复杂的，一个小的细胞很容易被困在一个浓度峰值，因为它们“看不到”附近哪里有更高的浓度，为了证明他们的想法，科学家们从外面引入了过量的趋化因子，使其浓度超过了组织中趋化因子的浓度，他们发现，这一操作使细胞混淆了到达淋巴管的路径，当他们释放趋化因子的锚到组织后，细胞仍然会变的迷惑，这暗示了溶质是不溶的，但能是结合到组织上，

Michael Sixt指出：“这是第一次有人直接的看到和定量一个趋化因子梯度，并且展示了这些梯度是如何指导免疫细胞迁移的，指导信号锚定在组织上有很大的意义：如果它是可溶性的，即使是轻微地按摩皮肤都可能引起液体的转移，从而破坏这种浓度梯度，相比之下，一个固定化的梯度是一个永久和强壮的基础结构，可以使之对发生在大部分组织中的液体流动变得不敏感，理解免疫细胞的运动和导航是十分重要的，只有这样，我们才能想到策略来改变它们的行为。”

Interstitial Dendritic Cell Guidance by Haptotactic Chemokine Gradients

Michele Weber1, Robert Hauschild1, Jan Schwarz1, Christine Moussion1, Ingrid de Vries1, Daniel F. Legler2, Sanjiv A. Luther3, Tobias Bollenbach1, Michael Sixt1,*

Directional guidance of cells via gradients of chemokines is considered crucial for embryonic development, cancer dissemination, and immune responses. Nevertheless, the concept still lacks direct experimental confirmation in vivo. Here, we identify endogenous gradients of the chemokine CCL21 within mouse skin and show that they guide dendritic cells toward lymphatic vessels. Quantitative imaging reveals depots of CCL21 within lymphatic endothelial cells and steeply decaying gradients within the perilymphatic interstitium. These gradients match the migratory patterns of the dendritic cells, which directionally approach vessels from a distance of up to 90-micrometers. Interstitial CCL21 is immobilized to heparan sulfates, and its experimental delocalization or swamping the endogenous gradients abolishes directed migration. These findings functionally establish the concept of haptotaxis, directed migration along immobilized gradients, in tissues.

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周锦帆