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Nature子刊：这种抗生素消灭超级细菌避免耐药性

2019.12.23

　　抗生素耐药性正日益成为影响全球人口健康的巨大威胁。有调查预测，如果这个问题得不到有效遏制，到2050年将有累计3亿人死于抗生素耐药，这比癌症死亡更可怕。

　　然而由于存在科学障碍以及投资回报降低等因素，抗生素的研发进展非常缓慢，远远跟不上抗生素耐药发展的步伐，因此，对不会直接导致耐药性的新型抗感染药物的需求变得前所未有的迫切。

　　近日，来自慕尼黑工业大学和Helmholtz感染研究中心的科学家们通过对一种已批准上市的抗癌药物进行化学修饰，获得了一种对多重耐药菌，包括超级细菌中的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和抗万古霉素肠球菌（VRE）有效的新型抗生素PK150。实验表明，PK150能显著降低小鼠血流感染模型中的细菌负荷，且不会诱导实验室培养的细菌产生耐药性。相关研究成果于12月16日发表在 Nature Chemistry 上。

　　目前对细菌感染的治疗受到了多重耐药菌急剧增加的挑战。除了革兰氏阴性多重耐药菌引起的感染外，革兰氏阳性菌，如金黄色葡萄球菌（尤其是MRSA，对多种抗生素耐药），仍然是医疗相关感染的首要原因之一，在药物开发中具有高度优先地位。

　　几乎所有上市的抗生素都靶向细菌细胞壁生物合成、膜完整性、DNA合成或蛋白质生物合成，但细菌已经发展出一系列的耐药机制，几乎可以阻挠每一种药物的研发。而测试已被批准用于其他适应症的药物是否具有潜在抗菌作用，是开发新型抗菌药物的一个有希望的策略。

　　领导该研究的 Stephan A. Sieber 博士表示：“我们的研究重点是一类叫做激酶的人体蛋白质，它有许多商用抑制剂可供筛选研究。针对关键的细菌激酶的药物开发仍处于初级阶段，大量原本用于抗癌的激酶抑制剂正等待进行细菌测试。”

Stephan A. Sieber博士（图片来源：慕尼黑工业大学官网）

　　在筛选了232种商用激酶抑制剂后，Sieber团队最终确定将索拉非尼作为研究对象。索拉非尼是一种已上市的新型多靶向性抗癌药，也是多种激酶抑制剂，先前有研究表明其对 MRSA有效。

　　为了达到更强大的抗菌效果，研究人员对索拉非尼分子进行了化学修饰。在几十个合成分子中，PK150被发现对 MRSA的疗效是索拉非尼本身的10倍。而且，与索拉非尼不同，PK150还可以杀死对万古霉素耐药的超级细菌VRE（目前对其有效的抗生素很少）。此外，与万古霉素或利奈唑胺相比，新的分子结构对金黄色葡萄球菌更有效，在PK150治疗24小时后细菌生物膜减少了80%。

　　文章的作者之一Dietmar Pieper博士对此感叹道：“MRSA感染通常是慢性的，因为细菌可能会休眠。而PK150甚至可以杀死这类细菌以及被生物膜保护的细菌。”

　　对PK150的进一步研究虽然没有确定任何已知激酶作为新药靶点，但证明了在许多潜在靶点中，PK150干扰了细菌甲萘醌（对细菌呼吸和能量代谢至关重要）的合成，使其蛋白质（包括自溶素）分泌失调，影响细胞壁生物合成，最终导致细胞破裂。与其他干扰细胞壁形成的抗生素（如青霉素、甲氧西林）相比，这一作用是间接的。

　　Sieber强调：“由于分子的化学改变，PK150不再与人类激酶结合，而是特异性地针对细菌的靶点。”

　　小鼠血流感染模型实验显示，接受PK150治疗的小鼠肝脏和心脏中的甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）减少了大约100倍。此外，与市场上的以左氧氟沙星（LVX）为基准对照的抗生素相比，PK150不仅具有同等效力，而且显示出长达两天的便利给药间隔和良好的生物利用度。

　　在耐药性方面，PK150也有绝佳表现。虽然葡萄球菌会迅速对其他抗生素产生耐药性，但研究人员没有在实验室培养的细菌中发现对PK150的任何耐药性。对照组抗生素氧氟沙星（OFL）和索拉非尼（SFN）在几次传代后抗菌活性迅速下降，但PK150在整个研究过程中仍然保持活性。