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这一基因组序列除了加速人类进化，还具有另一重要作用

2021.9.07

　　哈佛医学院研究人员团队已经证明，参与人类神经发育的调节增强剂在人类基因组的快速进化部分中尤为常见。

　　这些区域被称为人类加速区，或 HAR，包含与其他动物相比人类进化得更快的基因，并被认为有助于大脑皮层的进化。

　　“我们的数据表明，人类大脑的进化涉及基因组中数十个甚至数百个位点的变化，而不仅仅是一个关键基因，”资深作者克里斯托弗·沃尔什 (Christopher Walsh) 说。

　　波士顿儿童医院和哈佛医学院艾伦人类大脑发现中心的遗传学和基因组学研究员在一份声明中说，正如他们周四在Neuron上报道的那样，研究人员转向了基于捕获的大规模平行报告分析 (caMPRA)，结合了RNA 测序、染色质免疫沉淀测序、基于染色质构象捕获的相互作用分析、DNaseI-seq 和其他方法——观察人类和黑猩猩基因组 DNA 样本以及小鼠或人类神经细胞系中近 3,200 种已知 HAR 的增强子元件活性。

　　除了路线图表观基因组学联盟等工作的可用数据外，该团队还对从胎儿脑组织中分离的神经祖细胞和成熟神经元以及小鼠进行了一系列调节和染色质实验、细胞周期和生长测定以及其他分析初级皮质神经球模型、雪貂和恒河猴脑组织和细胞系。该研究的结果已汇总到加利福尼亚大学圣克鲁斯分校提供的一个名为 HARHub 的在线集合中。

　　“我们在参与这项研究时知道，许多 HARs可能充当大脑中基因表达的调节器，但我们对它们在大脑中的哪些细胞类型、人类生命周期的何处或何时起作用知之甚少，共同第一作者、沃尔什实验室的研究员 Ellen DeGennaro 在一份声明中说。

　　“我们的目标是填补这些关于哪些 HARs 在大脑中发挥重要作用以及如何发挥重要作用的知识空白，”DeGennaro 补充道，“这样我们和其他研究人员就可以利用最重要的‘大脑 HAR’并对他们的大脑进化功能进行更深入的测试。”

　　研究小组报告说，在分析的 3,171 个 HAR 中，接近一半显示出神经发育增强剂活动的迹象，并指出与 HAR 相关的调节特征似乎也因神经元分化阶段而异。例如， HAR 位点的组蛋白修饰只有一小部分在神经祖细胞和成熟神经元中共享，当研究人员观察这些细胞类型中的 HAR 相关调控元件时，发现了不同的途径和过程。

　　在体外和体内分析中均显示出神经发育增强剂活性的 HARs子集中，研究人员专注于一种称为 PPP1R17 的大脑皮层相关基因，该基因似乎在进化过程中经历了快速的表达转变和细胞类型的作用，不仅在人类和非人类灵长类动物之间不同，而且在灵长类动物和其他动物之间他们的结果暗示 PPP1R17 在调节神经祖细胞时尤为重要，当涉及到神经组细胞的规定时，以大型灵长类动物大脑发育相关的方式延长这些细胞中的细胞周期进程。

　　“通过在人类神经发育过程中询问 3,100 多个 HARs 的表观遗传景观，我们证明近一半的 HARs 充当神经发育增强剂，并且这些 HARs 的顺式调节结构经历了广泛的人类特异性重新布线，”作者写道，补充说：“HAR 中人类特定的序列变化在很大程度上增强了它们在神经元细胞内的增强子活性，进一步将 HAR 确立为人类特定的神经发育增强子。”

人类基因组医学院人类进化神经发育哈弗大学

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