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刘钧教授：艾滋病与癌症的“共同敌人”

2012.10.16

　　在对超过2300种药物进行乳腺癌细胞生长抑制能力筛查后，约翰霍普金斯大学的研究人员发现一种抗HIV药物奈非那韦(Nelfinavir)可以减慢HER2阳性肿瘤细胞的进展，即使它们对其他乳腺癌药物耐受。这一研究发表在10月5日的《美国国家癌症研究所杂志》(Journal of the National Cancer Institute)杂志上。

　　领导这一研究的是华人科学家刘钧(Jun O. Liu)教授。其早年毕业于南京大学，后赴美留学，先后在俄亥俄州大学、麻省理工学院攻读硕士、博士学位，曾于哈佛大学、NIH做博士后研究，1993年 —2001年在美国麻省理工学院工作，先后担任助理教授和副教授，现任美国霍普金斯大学医学院教授。其近十年主要从事现有药物的“再利用”研究。

　　在报告中，研究人员还指出nelfinavir在美国食品和药物管理局批准的药物浓度起作用。所谓的HER2阳性乳腺癌包含HER2蛋白，构成了 25-30%的乳腺癌病例，相比于HER2阴性乳腺癌更具侵袭性，不响应激素治疗。这种状况推动着研究人员寻找更好的药物治疗，尤其是通过“再利用”市场上已有的药物来减速这一搜素。

　　刘钧教授说：“新药开发，从零开始，是一个极其昂贵且费时的过程。每个新化合物需花费预计10亿美元，超过10年的时间才能上市。现有的药物则已经通过了大部分昂贵的安全和监控障碍。”

　　为了加速药物发现，刘钧和同事们建立了约翰霍普金斯药物库，目前纳入了近2900种药物，大部分为FDA批准药物。所有均通过I期临床试验测试了它们的用药安全性。

　　在这项新研究中，刘钧和研究团队从两名患者处获得了乳腺癌细胞，随后测试了药物库所有的药物终止细胞增殖的能力。有70个最佳性能的药物进入第二轮筛查，在这一轮筛查中他们检测了来自7名患者的细胞，每种细胞均有遗传差异以检测哪些药物效果最好。

　　有5种药物因能够终止或减慢HER2阳性细胞的生长而被挑选出来。由于相比其他4种药物，nelfinavir似乎能更好地对HER2阳性细胞起作用因此被挑选出来进行进一步的测试。Nelfinavir似乎干扰了HER2蛋白本身。Nelfinavir还已知对黑色素瘤、非小细胞肺癌和胰腺癌具有广泛的抗癌效应。

　　为了看看nelfinavir是否在移植HER2阳性或阴性人类乳腺癌细胞的小鼠中起作用，研究小组给予了小鼠假药或是人类等剂量的 nelfinavir，在一个月内测量了肿瘤的大小。结果显示nelfinavir减慢了小鼠HER2阳性肿瘤的生长，但对于HER2阴性肿瘤没有效应。

　　为了看看nelfinavir是否能够减慢已对常用乳腺癌药物曲妥珠单抗(trastuzumab)和拉帕替尼(lapatinib)耐受的肿瘤生长，研究人员用nelfinavir、trastuzumab或 lapatinib处理了实验室培养的耐药和非耐药性细胞。只有nelfinavir能够阻断耐药和非耐药细胞的生长。

　　当对抗HIV时，nelfinavir抑制了能够分解蛋白质的蛋白酶，刘钧研究组想知道nelfinavir是否利用了相同的机制来减慢乳腺癌细胞的生长。为了测试这一点，他们对各种各样的酵母细胞给予了nelfinavir。由于与我们人体细胞之间的相似性，酵母细胞常用于研究药物对于基因的效应。每种酵母通过遗传工程使它们某种特殊蛋白质生成减少，对环境压力更敏感。他们发现生成较少HSP90的酵母当给予该药物时，细胞死亡，表明nelfinavir干扰了HSP90。

　　“这非常的有趣，因为我们知道HSP90也结合HER2，我现在认为nelfinavir可能干扰了这一相互作用。这对于临床试验是一个很好的起点，”刘钧说。

肿瘤癌细胞

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