最新真空冷冻干燥技术讲解(四)
第五节 冻干保护剂
在冷冻干燥的液体制品中,除了那些有活性、有生命或有治疗效果的组分之外,统称为冻干保护剂。它不同于佐剂,佐剂具有治疗效果,而保护剂则无治疗效果。
有些液体制品能单独地进行冷冻干燥,但也有些液体制品进行冷冻干燥往往不易成功。为了使某些制品能成功地进行冷冻干燥,改善冻干产品的溶解性和稳定性,或使冻干产品有美观的外形,需要在制品中加入一些附加物质,它们就是保护剂,有时也称保护剂为悬浮介质、填充剂、赋形剂、缓冲剂、基础物等。保护剂对于冻干制品必须是化学隋性的。
保护剂的作用:
⒈细菌和病毒需要在特定的培养介质下生长繁殖,但有些培养介质与细菌和病毒往往难以分离,它们一般能成功地冷冻干燥在这些培养介质中。例如肉汤、脱脂、蛋白质等。
⒉有些活性物质浓度极小,干物质含量极少。在冷冻干燥时已经干燥的物质会被升华的气流带走。为了改善浓度,增加干物质含量,使冻干后的产品能形成较理想的团块。因此需要加入填充物质,使固体物质的浓度在4~25%之间。这些填充物或赋形剂是:蔗糖、乳糖脱脂、蛋白质及水解物、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、山梨醇等。
⒊有些活性物质特别脆弱,在冷冻干燥时由于物理或化学原因会受到危害,因此加入一些保护剂或防冻剂,以减少冷冻干燥中的损害。例如,加入二甲亚矾、甘油、右旋糖苷(葡聚糖)、糖类、聚乙烯吡咯烷酮等。
⒋加入某些物质可以提高产品的崩解温度,以得到良好的产品并容易冻干。它们是甘露醇、甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚乙烯吡咯烷酮等。
⒌为了改变冻干液体制剂的酸碱度,从而改变共熔点以利于冻干,它们是碳酸氢钠、氢氧化钠等。
⒍为了改变产品贮藏的稳定性、提高贮藏温度,增加贮藏时间,它们是:抗氧化剂类如维生素C、维生素E、氨基酸、硫代硫酸钠、硫尿等。
保护剂的范围相当宽广,品种繁多,但找不到十分理想的保护剂。对于不同的冻干制品也没有一个保护剂的通用配方。每种产品的适宜保护剂需通过反复的试验才能确定。
保护剂的种类按化学成份可分为以下几类:
1.复合物 | 2.糖类 | 3.盐类 | 4.醇类 | 5.酸类 | 6碱类 | 7.聚合物 | 8.其它 |
脱脂乳 明胶 蛋白质及水解物 多肽 酵母 肉汤 糊精 甲基纤维素 血清 蛋白胨 | 蔗糖 乳糖 麦芽糖 葡萄糖 棉子糖 果糖 乙糖 | 硫酸钠 乳酸钙 谷氨酸钠 氯化钠 氯化钾 硫代硫酸钠 醋酸氨 氯化铵 | 山梨醇 乙醇 甘油 甘露醇 肌醇 木糖醇 | 柠檬酸 磷酸 酒石酸 氨基酸 乙二氨四乙酸(EDTA) | 氢氧化钠 碳酸氢钠 | 葡聚糖 聚乙二醇 聚乙烯 吡咯烷酮(PVP) | 维生素. 硫尿. |
第六节 影响干燥过程的因素
冷冻干燥过程实际上是水的物态变化及其转移过程。含有大量水分的生物制品首先冻结成固体,然后在真空状态下由固态冰直接升华成水蒸汽,水蒸汽又在冷凝器内凝华成冰霜,干燥结束后冰霜熔化排出。在冻干箱内得到了需要的冷冻干燥产品,干燥过程如图十七所示。
冻干过程有二个放热过程和二个吸收过程:液体生物制品放出热量凝固成固体生物制品为放热过程;固体生物制品在真空下吸收热量升华成水蒸汽为吸热过程;水蒸汽在冷凝器中放出热量凝华成冰霜为放热过程;冻干结束后冰霜在冷凝器中吸收热量熔化成水为吸热过程。
整个冻干过程中进行着热量和质量的传递现象。热量的传递贯穿冷冻干燥的全过程中。预冻阶段、干燥的第一阶段和第二阶段以及化霜阶段均进行着热量的传递;质量的传递仅在干燥阶段进行,冻干箱制品中产生的水蒸汽到冷凝器内凝华成冰霜的过程,实际上也是质量传递的过程,只有发生了质量的传递,产品才能获得干燥。在干燥阶段,热的传递是为了促进质的传递,改善热的传递也能改善质的传递。
如果在产品的升华过程中不提供热量,那么产品由于升华吸收自身的热量使其自身的温度下降,升华速率也逐渐下降,直到产品温度相等于冷凝器的表面温度,干燥便停止进行。这时从冻结产品到冷凝器表面的水蒸汽分子数与从冷凝器表面返回到冻结产品的水蒸汽分子数相等,冻干箱与冷凝器之间的水蒸汽压力等于零,达到动态平衡状态。
如果一个外界热量加到冻结产品上,这个动态平衡状态就被破坏,冻结产品的温度就高于冷凝器表面的温度,冻干箱和冷凝器之间便产生了水蒸汽压力差,形成了从冻干箱流向冷凝器的水蒸汽流。由于冷凝器制冷的表面凝华水蒸汽为冰霜,使冷凝器内来自由冻干箱内的水蒸汽不断地被吸附掉,冷凝器内便保持较低的蒸汽压力;而冻干箱内流走的水蒸汽又不断被产品中升华的水蒸汽得到补充,维持冻干箱内较高的水蒸汽压力。这一过程的不断进行,使产品逐步得到了干燥。
升华首先从产品的表面开始,在干燥进行了一段时间之后,在冻结产品上面形成了一层已干燥的产品,产生了干燥产品与冻结产品之间的交界面(也称升华界面)。交界面随着干燥的进行不断下降,直到升华完毕交界面消失。当产生了交界面之后,水分子要穿越这层已干燥的产品才能进入空间;水分子跑出交界面之后,进入已经干燥产品的某一间隙内。以后可能还要穿过许多这样的间隙后,才能从产品的缝隙进入空间。也可以经过一些转折又回到冻结产品之中,干燥产品内的间隙有时象迷宫一样。
当水分子跑出产品表面以后,它的运动路径还很曲折。可能与玻璃瓶壁碰撞、可能与玻璃瓶上橡胶塞碰撞、可能与冻干箱的金属板壁碰撞、也经常发生水分子之间的相互碰撞,然后进入冷凝器内。当水分子与冷凝器的制冷表面发生碰撞时,由于该表面的温度很低,低温表面吸收了水分子的能量,这样水分子便失去了动能,使其没有能量再离开冷凝器的制冷表面,于是水分子被“捕获”了。大量水分子捕获后在冷凝器表面形成一层冰霜,这样冷凝器表面温度就略有上升,但随来自于冻干箱内的水蒸汽负荷的逐渐减少,冷凝器冰霜表面温度就慢慢下降,从而也慢慢降低了系统内的水蒸汽压力,使冻干箱内的水蒸汽不断地流向冷凝器。随着时间的延长,冻干箱内不断对产品进行加热以及冷凝器的持久工作,产品逐渐得到了干燥。
干燥的速率与冻干箱和冷凝器之间的水蒸汽压力差成正比,与水蒸汽流动的阻力成反比。水蒸汽的压力差越大,流动的阻力越小,则干燥的速率越快。水蒸汽的压力差取决与冷凝器的有效温度和产品温度的温度差。因此要尽可能地降低冷凝器的有效温度和最大限度地提高产品的温度。
水蒸汽的流动阻力来自以下几个方面:
⑴产品内部的阻力:水分子通过已经干燥的产品层的阻力。这个阻力的大小与干燥物质层的结构与产品的种类、成份、浓度、保护剂等有关。
⑵容器的阻力:容器的阻力主来自瓶口之处。因为瓶口的截面较小,瓶口处可能还有某些物品。例如:带槽的橡皮塞、纱布等,瓶口截面大,则阻力小。
③机器本身的阻力:主要是冻干箱与冷凝器之间的管道阻力,管道粗、短、直则阻力小。另外阻力还与冻干箱的结构和几何形状有关。
加快冻干产品的升华速率办法如下:
①提高冻干箱内产品的温度:能增加冻干箱内的水蒸汽压力,加速水蒸汽流向冷凝器,加快质的传递,增加干燥速率。但是提高产品的温度是有一定限度的,不能使产品温度超过共熔点的温度。
②降低冷凝器的温度:也就降低了冷凝器内水蒸汽的压力,也能加速水蒸汽从冻干箱流向冷凝器的速率。同样能加快质的传递,提高干燥速率。但是更多的降低冷凝器的温度需增加投资和运行费用。
减少水蒸汽的流动阻力也能加快质的传递,提高干燥速率。降低水蒸汽流动阻力办法有:①减小产品的分装厚度和增加冻结产品的升华面积;
②合理的设计瓶、塞、减少瓶口阻力;
③合理的设计冻干机,减少机器的管道阻力;
④选择合适的浓度和保护剂,使干燥产品的结构疏松多孔,减少干燥层的阻力;
⑤试验最优的预冻方法,造成有利于升华的冰晶结构等。这些方法均能促进质的传递,
提高干燥速率。
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