分析测试百科网 > 行业资讯 > 技术原理

转基因大鼠在突破技术限制再次发挥在特定领域研究...-1

2021.3.01

转基因大鼠在突破技术限制再次发挥在特定领域研究的应用

建立合适的疾病动物模型是基础医学科研中非常重要的研究方法，大鼠和小鼠是疾病研究中的主力军。由于体积小、成本低，特别是胚胎细胞相对稳定，方便进行各种遗传操作，进行基因编辑这个优点，使得小鼠成为解析人类基因功能最重要的模式生物。但是，与小鼠相比，大鼠在生理特征、形态和基因上更加接近人类，同时大鼠较大的身体和器官尺寸便于多次采样，以及进行体内电生理学、神经外科和神经影像学程序操作，因此，相对小鼠来说，大鼠更合适用于毒理学、畸形学、内分泌学、肿瘤学、神经病学、实验老年学、心血管、牙科和实验寄生虫学等领域的研究。接下来我们将重点探讨大鼠与小鼠有哪些差异？这些差异使得在哪些研究领域更适合选择大鼠？如何最大化地发挥大鼠的优势进行研究？

大鼠与小鼠主要有哪些差异？

首先是在与人类的相似性方面，虽然大鼠小鼠和人类进化的差异区别很小。但大鼠某些方面与人类更为接近，比如小鼠的心率可以达到600 bpm，而大鼠则降低到了300 bpm左右，与人类的70 bpm更为接近。基因组上看，小鼠为26亿对，大鼠27.5亿对，与人类的29亿对更为接近。染色体方面，小鼠20对，大鼠和人类分别是21和23对。

SD大鼠和C57小鼠是生物医学研究中（尤其是神经生物学研究）中最常用的大鼠和小鼠代表，最近的研究通过基于基因芯片分析发现在检测到的10,833个基因中，有4713个基因在大鼠和小鼠的海马神经元树突中存在表达差异。而同样也是采用基因芯片技术研究海马神经元，只有54个基因在C57BL/6和BALB/c两个最常用的小鼠品系之间有差异表达。考虑到海马体在行为(尤其是学习记忆)中的重要性，这一发现很好地解释了大小鼠行为方面的不同。同样地，研究人员还比较了大鼠和小鼠的其他组织(包括心脏、骨骼肌、肠子等)，尽管这些组织的差异也很大，但它们远没有海马体中的差异那么明显。不过这也足够提醒我们要注意大小鼠之间实验结果的差异。大鼠和小鼠之间最明显的区别之一是在大小和体重上，成年大鼠的体重大约是成年小鼠的8到10倍，体型方面对科研造成的影响则是有利有弊。

哪些研究领域更适合选择大鼠？

1）大鼠是研究心血管疾病极好的模型，尤其是中风和高血压，而且有多种品系的大鼠模型已经成为这些研究的理想对象。

2）大鼠乳腺癌模型优于小鼠模型，因为它们对组织病理学有激素反应，并且具有更接近人类疾病的癌前阶段。

3）大鼠是人类生殖力学研究的主要模型。

4）在糖尿病模型中，大鼠模型在一些重要的方面与人类更为接近，包括环境因素(如毒素、压力、饮食和疫苗接种)改变疾病的能力。

5）经退行性疾病方面，Pink1和DJ-1敲除的大鼠在8月龄时表现出中脑黑质多巴胺神经元50%以上的丢失，相比于小鼠表型的不明显，大鼠基因编辑模型给了我们更多治疗帕金森病的希望。这也是第一次在基因编辑动物模型中发现多巴胺神经元的丢失。同时这些大鼠也在检测运动神经元功能的行为学实验中出现了症状。

6）小鼠在行为学上的一致性比较差，通常需要每组数量在大鼠的1.5倍时统计所得的结果才相对可靠。大鼠比小鼠更聪明，在学习记忆实验中具有更好的表现，因此药物对它们的影响也更为明显。在疼痛研究方面，大鼠不容易出现小鼠中常见的焦虑引起的痛觉麻木，事实上，痛觉相关的文献数量上大鼠从来没有被小鼠打败过。

7）过去的临床前研究在小鼠实验中验证了药物的有效性之后，还需要在大鼠身上对安全性进行验证，才能进行临床的人体安全性试验，这是因为大鼠的安全性数据在历史上积累丰富，参考性很强。在大鼠基因编辑成熟之后，人们便可以在大鼠身上直接和同时进行有效性和安全性的检测，节省了时间。

8）大鼠的大体型提供了许多实际的优势，特别是在外科手术和脊髓损伤的研究中，大鼠模型在这方面具有很大的转化价值。同时在器官组织成像研究中也比小鼠更有优势。

近年来在医疗科研领域，从临床前向临床转化的过程中，大量基于小鼠的研究以失败而告终，这让人们不得不静下心来思考是否我们还是需要与这些人类疾病更相关的动物模型，在这个背景之下，科学家们又将目光重新投向了大鼠，因为比起开发新的模式动物所需投入的巨大时间和资金投入，大鼠算是人们的了“老朋友”了，而且大鼠在基因编辑时代的潜力还远未得到充分开发。

如何最大化地发挥大鼠的优势进行研究？

随着人们对大鼠胚胎控制能力的增强以及CRISPR/Cas9技术的到来，拓展了大鼠做为实验模式动物在基础研究及药物筛选、临床前药物评价的应用范围。但是，作为最重要的基因条件性表达方案，Cre-LoxP系统中大鼠品种相对小鼠种类上要少了很多，这一点严重阻碍了我们对大鼠的应用。Cre-LoxP系统在小鼠中的应用已经相当广泛了，很多基因都有对应的LoxP小鼠存在，同时特异性启动子的Cre小鼠资源也相当丰富。但是在大鼠中，由于基因编辑技术发展的落后，目前无论是LoxP大鼠还是连接了组织特异性启动子的Cre大鼠，它们的种类都要远低于小鼠。赛业生物针对超排大鼠胚胎受精比例低而畸形胚胎比例高，卵细胞品系和个体间差异大，核膜和质膜更厚更有弹性导致更难注射等多项难点，不断优化生产过程各个环节，攻克多项技术难关，可实现更复杂的条件性基因敲除大鼠模型创建。赛业生物可为您提供基因敲除、点突变、基因敲入等多种基因编辑大鼠服务，还可为您提供SD、Wistar、Long Evans、F344、Brown Norway大鼠等多种品系选择，致力于为您构建更好的大鼠模型。赛业生物正在着手建立一个Cre模型库，其中包含各种大小鼠品系，以供全球研究人员使用。

互联网

喜欢作者我要约稿

喜欢作者

打赏方式

转基因大鼠在突破技术限制再次发挥在特定领域研究...-1

周锦帆