2018十大RNA疗法公司，第一名不是Moderna？
2006年，斯坦福大学教授Andrew Z．Fire和麻省大学医学教授Craigc．Mello由于发现RNA干扰（RNA interference，RNAi）以及他们在基因沉默现象研究领域的杰出贡献，获得2006年诺贝尔生理学/医学奖。
获奖时，他们就曾预测，应用RNA干扰（RNAi）或小干扰RNA（siRNA）将开发出一种全新的治疗方法。从以下事件，可以说2018年是这个预言成真的临界点。或者说，将2018年称之为RNA疗法之年一点也不为过。
6月，Translate Bio（去年从RaNa Therapeutics更名）完成了自己的小型IPO，募资约1.134亿美元；
8月Alnylam公司的RNAi药物Onpattro获得美国FDA批准，成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物，具有里程碑式的意义；
12月初，生物技术公司Moderna Therapeutics首次公开募股（IPO）募集6.043亿美元，创造了有史以来最大规模的生物技术IPO；
还有2家RNA公司在今年更名：Marina Biotech于10月9日更名为Adhera Therapeutics；RXi Pharmaceuticals于11月19日变更为Phio Pharmaceuticals。
根据Grand View Research的预测，2018-2025年，全球反义RNA和RNAi治疗药物市场规模将以8.6％的复合年增长率（CAGR）增加，并将在2025年将达到18.1亿美元。虽然市场规模并不是很大，但这也代表了一种治疗方向。
近日，国外生物技术网站GEN发布了2018年十大RNA疗法公司榜单，包括五家上市公司和五家非上市公司。上市公司的排名以收入计，非上市公司的排名以募集资金（含融资及合作）计。
Alnylam和Moderna皆上榜，Translate Bio因为刚刚上市没有产生足够的收入，因此不在榜单上。以下是上榜的10家主营业务RNA疗法的生物医药企业。
已上市公司
Ionis Pharmaceuticals
收入：5076.66万美元（2017年）；407.559百万美元（2018年Q1-Q3）
Ionis Pharmaceuticals超过一半的收入（55%）源于研发，其余部分来自商业活动——包括与Biogen合作开发的脊髓性肌萎缩症（SMA）药物Spinraza（nusinersen）获得将近3倍的特许权使用费（1.68亿美元）。
今年12月6日，Biogen根据一项I期研究的积极数据，选择开发BIIB067治疗一种亚型ALS，Ionis由此获得了3500万美元的预付款，并有机会获得共计5500万美元的里程碑加上特许权使用费。
8月，Ionis及其子公司Akcea收到了FDA关于其家族性乳糜微粒血症综合征候选药物Waylivra（volanesorsen）NDA批复函，暂时搁置了该项申请。不过，Akcea公司称Waylivra仍然有望在欧洲获得批准，且正在继续与FDA进行监管细节方面的沟通。
Moderna
收入：2.06亿美元（2017年）；1.14亿美元（2018年Q1-Q3）
12月7日，Moderna公司在纳斯达克全球精选市场（NASDAQ Global Select Market）上市，创造了有史以来最大的生物技术IPO。尽管当天Moderna股价下跌4.4美元并收于18.6美元，但该公司仍通过出售2630万股本筹集了6.043亿美元。
Moderna称募集资金主要用于mRNA技术平台开发以及进一步推动其21个候选药物的发现、临床开发以及生产能力建设。
招股书显示，Moderna公司的mRNA疗法因编码区不同而不同，每个药物类似“生命软件”，细胞利用mRNA将DNA转化成身体运行所需要的蛋白质，这好比在病人体内植入了一个制药厂，实现个性化治疗。
Alnylam Pharmaceuticals
收入：8991.2万美元（2017年）；5387.5万美元（2018年Q1-Q3）
Alnylam公司RNAi药物Onpattro（patisiran）于8月10日获得美国FDA批准，用于成人患者治疗hATTR引起的多发性神经病变。此次批准具有里程碑的意义，因为Onpattro是RNAi现象被发现20年来获准上市的首款RNAi药物。8月30日，欧盟也批准了这款药物。
财报显示，Alnylam公司今年的收入几乎全部来自于合作。尽管Onpattro已经开始产生收入，但其在第三季度50万美元的销售额仅占公司收入的很小一部分。
12月6日，Alnylam宣布2019年的研发计划，其中包括继续推进Onpattro的全球商业化推广，以及启动ATTR淀粉样变性候选药物vutrisiran的一项III期临床试验。
Akcea Therapeutics
收入：5520.9万美元（2017年）；5467万美元（2018年Q1-Q3）
Akcea今年前3个季度的收入几乎与去年全年持平，这要归功于公司与PTC Therapeutics之间合作获得的1200万美元许可收入，以及翻番的研发收入。去年，Akcea与诺华建立了合作，诺华支付Akcea7500万美元的研发摊销，并以3300万美元的溢价买进了Akcea母公司Ionis的股票。
今年7月，Ionis和Akcea的RNA靶向疗法Tegsedi（inotersen）获得欧盟批准，用于成人遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性（hATTR）多发性神经病变的RNA靶向治疗。三个月后，该药物也获得了美国FDA批准。
Arrowhead Pharmaceuticals
收入：3140.8万美元（截止2017年9月30日财政年度）；1614.2万美元（2018财政年度）
Arrowhead在2018年达成的合作协议金额几乎占了整个RNA疗法行业的一半，震惊同行。10月初，Arrowhead与强生公司旗下杨森制药建立合作，开发治疗乙肝（HBV）的RNAi候选药物以及另外3款供杨森任选的RNAi疗法。该笔合作协议总金额超过37亿美元。
该交易为杨森提供了Arrowhead公司ARO-HBV项目的全球独家许可权，旨在开发第三代皮下注射RNAi候选药物，后者有望成为慢性HBV患者提的潜在方法。
11月9日，Arrowhead宣布ARO-HBV的I/II期阳性结果，称该药物“有效减少了所有可测量的病毒，包括HBsAg [乙型肝炎表面抗原]。”Arrowhead同时宣布了第二代RNAi疗法ARO-AAT治疗一种与α-1胰蛋白酶（AAT）缺乏相关的罕见遗传性肝病的I期结果。
未上市公司
BioNTech
募集资金总额：超过10亿美元
2017年12月，BioNTech在Redmile集团领投下，募集了2.7亿美元的A轮融资，旨在推进其临床免疫治疗管线，排在首位的是基于mRNA的个体化抗癌疫苗（IVAC®）Mutanome和FixVAC®癌症疫苗。
2008年12月，BioNTech在种子轮获得了1.8亿美元融资。今年8月，BioNTech与辉瑞达成了战略合作，开发基于mRNA的流感疫苗，此次合作从辉瑞获得了1.2亿美元的预付款、股权和近期研究经费，同时还可能为BioNTech带来总额3.05亿美元的里程碑付款。除了辉瑞之外，BioNTech还与其他几个生物制药巨头和生物技术公司达成了战略合作，其中包括罗氏旗下基因泰克、礼来、赛诺菲、Genmab以及拜耳动物保健等。
CureVac
募集资金总额：约4.5亿欧元（约合5.11亿美元）
CureVac于11月在2018年癌症免疫治疗学会（SITC）年会上发布了有希望的数据：1例接受其实体瘤候选药物CV8102治疗的患者观察到了注射和非注射病变的完全消退，另有4例患者在I期临床研究中实现了病情稳定（NCT03291002）。
TLR-/RIG-I激动剂CV8102是CureVac的四个临床阶段候选者之一，该项目与盖茨基金会、勃林格殷格翰、CRISPR Therapeutics、Arcturus Therapeutics、Acuitas、礼来达成了合作。
去年10月，CureVac与礼来达成了总额高达17.95亿美元的合作，开发多至5种癌症疫苗。今年5月，CureVac宣布将扩大其在波士顿的金融和科学业务，同时保留其在德国图宾根的全球总部和制造设施。
Gradalis
募集资金总额：8900万美元
Gradalis已进入扩张期，它完成了5500万美元的C轮融资，并升级了位于美国德克萨斯州卡罗尔顿的cGMP生产设施，以支持其免疫治疗平台Vigil联合化疗药物伊立替康和替莫唑胺治疗尤因氏肉瘤（Ewing’s sarcoma）的一项III期注册试验研究（NCT03495921）。
尤因氏肉瘤是Vigil平台正在开发的几种晚期肿瘤适应症之一； 除了该适应症外，Vigil平台还将针对晚期妇科和其他女性癌症，展开与免疫检查点抑制剂的联合研究。Gradalis在2013年的B轮融资中筹集了1000万美元，在六年前的A轮融资中筹集了1000万美元。
Quark Pharmaceuticals
募集资金总额：6140万美元
自2010年以来，Quark Pharmaceuticals尚未对外宣布公开融资，除了当时已完成现有投资者（即日本SBI控股集团）的1000万美元私人融资。然而，Quark一直忙于开发新的siRNA疗法，以满足未满足的医疗需求。
10月23日~28日在圣地亚哥举行的2018美国肾脏病学会（ASN）上，Quark公布了II期临床研究（NCT02610283）的一年期死亡随访数据，该研究评估了p53基因靶向siRNA药物teprasiran（前称QPI-1002）治疗心脏手术后急性肾损伤高危患者的疗效和安全性。
Quark公司管线中还有QPI-1007，这是一种靶向Caspase 2基因的siRNA候选物，正在开发用于非动脉缺血性视神经病变（NAION）的治疗。据Crunchbase统计，Quark实际上筹集的总资本中达到了6140万美元，不过截止发文日期该公司尚未对此数据做出回应。
Gotham Therapeutics
募集资金总额：5400万美元
今年10月10日，Gotham Therapeutics宣布完成5400万美元A轮融资，它可能是最年轻的RNA疗法公司。创始投资者有Versant Ventures，Forbion和S.R. One共同领投，还包括2大知名投资者——生物技术巨头新基和亚历山大房地产旗下Alexandria Venture Investments。
根据联合创始人Samie Jaffrey博士的研究成果以及早期种子轮资金，Gotham已构建了一个表观转录组学（epitranomics）平台，评估RNA修饰蛋白对疾病生物学的影响，并针对优先靶点开发小分子。
Samie Jaffrey博士是RNA代谢领域表观转录组学的先锋，其工作揭示了转录后mRNA修饰在健康和疾病中的作用。
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